T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI HAYDARPAŞA NUMUNE EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ II. KULAK BURUN BOĞAZ KLİNİĞİ Klinik Şefi: Op. Dr. TANJU GÖKÇEER
GİRİŞ
Tinnitus, kafa içinden köken alan bir sesin bilinçli bir şekilde algılanması olarak tanımlanır . Bunlar çeşitli frekanslarda düzensiz seslerden oluşur ve hiçbir anlam taşımazlar. Anlam taşıyan sesleri işitmek ise bir halüsinasyondur ve psikiyatrik hastalığın işaretidir (2). Psikolojik etkileriyle hastanın ve dolayısıyla ailesinin yaşam kalitesini ciddi ölçülerde bozabilir. Modern tıp alanındaki tüm gelişmelere rağmen tinnitusun etyopatolojisi henüz tam olarak açıklığa kavuşturulamamıştır. Hastalarda büyük rahatsızlıklara yol açan tinnitusun fizyopatolojisini aydınlatmak, hastaların kapsamlı değerlendirilmesini yapmak ve en uygun tedaviyi bulmak için çok sayıda araştırma yapılmış, tedavide değişik yaklaşımlar ve ilaçlar denenmiş, sonunda birçok değişik sonuçlar elde edilmiştir. Subjektif tinnitusun etyolojik sebeplerinin çok değişken olması, sebebin ve etkili tedavi yönteminin bulunması için daha ne kadar çok çalışma yapılmasına gereksinim duyulduğunu göstermektedir. Tinnitus tedavisinde misoprostol kullanımı özellikle son yıllarda gündeme gelmiştir. Misoprostol sentetik bir prostaglandin E1 analoğudur. Normalde kokleada üç farklı Prostaglandin bulunur (PGI2, PGE2, PGF2). Prostaglandin E1 kokleada bulunmaz. Fakat insanlar için kullanılabilen tek Prostaglandin analoğu misoprostol’dür ve yapısal olarak kokleadaki prostaglandinlere benzer. Misoprostol santral sinir sistemi ve kokleada vazodilatasyon ve afferent iletimde nöromodülatör olarak görev yapar (5,6,7,8,9,10). Bazı çalışmalarda nonsteroid antienflamatuar (NSAI) ilaçlar, aminoglikozid antibiyotikler, kıvrım (loop) diüretikler ve gürültünün kokleada prostaglandin metabolizmasını etkileyerek ve prostaglandin seviyesini düşürerek tinnitusa yol açtığı belirtilmiştir (6,7,11). Bundan yola çıkarak birçok araştırmacı tinnitus tedavisinde misoprostol kullanımı üzerine çalışmalar yapmıştır. Briner ve arkadaşları dışarıdan PG takviyesi ile koklear PG seviyesinin yükseltilip tinnitus şiddetinin azaltılabileceğini belirtmişlerdir (7). Biz de bu çalışmada bazı faktörlerle kokleadaki prostaglandin seviyesindeki azalmanın tinnitusa yol açtığı ve prostaglandinlerin kokleada afferent iletimde nöromodülatör olarak görev yaptığı hipotezine dayanarak tinnitus tedavisinde prostaglandinlerin yeri olup olmadığını araştırmayı amaçladık.
GENEL BİLGİLER
A)TANIM : Tinnitus, kafa içinden köken alan bir sesin bilinçli bir şekilde algılanması olarak tanımlanır (1). Anlamı çalmak olan Latince ‘tinni(e)re’ sözcüğünden köken almıştır. Hastaların %25’inde algılanan seslerin saf ses olduğu, %70’inde ise daha kompleks sesler olduğu (rüzgar, uğultu sesi,dalga sesi, su sesi gibi) bilinmektedir. Tinnitusun psikiyatrik hastalıklardaki işitme halüsinasyonları ve temporal lob epilepsilerinde duyulan sesler ile karıştırılmaması gerekir (12). İşitme sisteminin en yaygın semptomlarından biri olan tinnitus çeşitli hastalıkların belirtisidir. Görülme sıklığı karakteristik olarak yaşla birlikte artar. En fazla 40-80 yaşları arasında görülmektedir. Genel popülasyonun %17’sinde , yaşlı popülasyonun ise %33’ünde görülmektedir (1). Hayatın üçüncü dekatında tinnitus insidansı yaklaşık %7 iken, sekizinci dekatta bu oran %21’e yükselir (4,13). Çocuk yaşlarda olağanüstü seyrektir, her iki cinsiyeti eşit oranda etkiler. Hastaların %50’sinde bilateraldir (4,12). İşitme azlığı da tinnitus prevalansını etkileyen önemli faktörlerdendir. İşitme seviyesi düştükçe tinnitus insidansı artmaktadır (4,14). Yüksek sese veya gürültüye maruz kalmanın da tinnitus prevalansını arttırdığı saptanmıştır (4,15). Bir araştırmada gürültüye maruz kalan topluluğun %6.6’sında tinnitus gözlendiği bildirilmiştir (4,14). Akustik travmalı hastalarda tinnitusun, işitme kayıplarının en fazla olduğu frekansa denk geldiği gözlenmiştir (4,12). Tinnitus frekansı genelde 1-10 kHz arasındadır. Bununla birlikte en sık 3-5 kHz’ler arasında olduğu ve alçak frekanslarda daha fazla görüldüğü gözlenmiştir. Tinnitus bazı hastalarda gürültülü, bazı hastalarda ise sessiz ortamlarda daha fazla hissedilir (12,16). Hastaların %80’inde tinnitusun şiddeti, bulunduğu frekansın işitme eşiği kadar veya 20 dB fazlası iken, %5’inde 40 dB fazlasına kadar çıkabilmektedir (4,12).
B)TARİHÇE
Tinnitus hakkındaki ilk yazılı bilgilere M.Ö. 16. yüzyılda Mısır papiruslarında rastlanılmaktadır. Hipokrat M.Ö. 4-5. yüzyıllarda tinnitusun venlerin pulsasyonu sonucunda oluştuğunu ve kollapsa yol açan bir sendrom olduğunu düşünmüştür. Celsus M.S. 1. yüzyılda tinnitus ve sağırlık arasında ilişki olduğunu, kulakların kendi içinde ‘zil çalar tarzda gürültü’ ürettiğini ve bu durumun da dışarıdaki seslerin algılanmasını engellediğini ileri sürmüştür. Galenus M.S. 2. yüzyılda viskoz sıvı ve gaz buharlarının kavitelere girme olayının tinnitus etyolojisinde rol oynadığını belirtmiştir. Paracelsus 1536 yılında şiddetli seslerin tinnitusa neden olduğunu belirtmiştir. Duverney 1683 yılında tinnitusun gerçek ve yalancı olmak üzere iki tipinin olduğunu, gerçek tinnitusun diğer kişiler tarafından duyulabildiğinin; yalancı tinnitusun ise kişinin subjektif olarak kulağında duyduğu sesler olduğunu ifade etmiştir. Rivinus 1717 yılında ve Cotugno 1760 yılında orta kulak kaslarının kasılması sonucunda tinnitus oluştuğunu belirtmişlerdir (17). C)SINIFLANDIRMA VE ETYOLOJİ Tinnitusu genel olarak basitçe objektif (vibratuar) ve subjektif (nonvibratuar) olmak üzere ikiye ayırabiliriz. Objektif tinnitusların en önemli karakteri hastayı rahatsız eden seslerin diğer kişiler tarafından da duyulmasıdır. Ancak sesin şiddetinin düşük olduğu vakalarda stetoskop ya da sesi amplifiye edici sistemlerden yaralanmak gerekebilir. Nedenleri arasında vasküler anormallikler, östaki tüpü anormallikleri, palatal ya da orta kulak kaslarının anormal aktiviteleri yer alır (1,2,4,18). Subjektif tinnituslar ise ancak hasta tarafından algılanır ve diğer kişilerce duyulamazlar. Daha büyük sıklıkla görülürler. Etyolojide otolojik, nörolojik, metabolik, farmakolojik ve psikolojik nedenler yer alır (1,2,4,18). Fakat bu sınıflama çok da doğru kabul edilmemektedir. Çünkü bu ayırım hastanın tinnitusunun patofizyolojisine göre değil de gözlemcinin bakış açısı ve titizliğine dayandırılmaktadır (1,4). Daha doğru kabul edilen diğer sınıflandırmaya göre tinnitus iki ana sınıfa ayrılır: 1)Paraoditör yapılardan kaynaklanan tinnitus 2)Sensörinöral işitme sisteminden kaynaklanan tinnitus (1,4,12). I)PARAODİTÖR YAPILARCA OLUŞTURULAN TİNNİTUS 5 İnsan vücudu tarafından sürekli olarak çeşitli sesler oluşturulur ve genellikle duyulamayan bu sesler kafa tabanından geçebilir. Ancak insan bu sesleri duyamaz, çünkü şiddetleri yeterli seviyede değildir. Belli durumlarda bu seslerin yoğunluğu artabilir ya da kişinin dikkatini çekebilir. Örneğin herhangi bir nedenle oluşmuş iletim tipi işitme kaybı, dış çevreden gelen gürültüyü azaltarak, normal şiddetteki vücut seslerinin daha fazla duyulmasına neden olur. Aynı durum vasküler malformasyonlar ve kas aktiviteleri için de geçerlidir.Bu grup tinnitus nedenleri Tablo-1’de gösterilmiştir (1,2,4,12).
Tablo-1:Paraoditör yapılarca oluşturulan tinnitus nedenleri Vasküler Anomaliler • Arteriyovenöz malformasyonlar • Paragangliomlar • Anevrizmalar • Venöz üfürüm • Persistan stapedial arter • Hipertansiyon Nöromusküler Anomaliler • Palatal miyoklonus • Stapedial kas spazmı • Temporomandibuler eklem fonksiyon bozukluğu • Tensor timpani kas spazmı Diğer Sebepler • Patent tuba östaki • Lokal enflamasyon • Enfeksiyonlar 1)Vasküler tinnitus: Arteryel tinnitus sıklıkla sert, pulsatil, keskin, nabızla senkron sesler olarak tanımlanır. Venöz sesler ise alçak perdeli ve düşük şiddette vızıltı şeklinde duyulan, daha çok ritmik vurguları olan makine gürültüsüne benzeyen seslerdir (1,2,4,19). Egzersizler sonucu kalp hızında artma ile ritmin hızlanması, baş ya da vücut pozisyonu ile sesin kalite ve şiddetinde meydana gelen değişimler tanıda ipuçlarıdır. Oskültasyon stetoskopun çanıyla, göz çevresi, kulak önü alanının, pariyetal saçlı derinin, mastoidin ve boynun dinlenmesi ile yapılmalıdır. Bunun için en uygun ortam 6 odyometrik test odasıdır. Toynbee stetoskopu (iki ucu birden dış kulak kanalına girebilen lastik tüpten yapılmıştır) kullanılarak dış kulak kanalı da dinlenmelidir. Orta kulak tümörlerinin çoğu timpanik membran arkasında kırmızımsı bir kitle olarak görülür. Glomus tümörleri farklı olarak parlak kırmızı renktedir. Hipotimpanumdaki mavimsi bir kitle dehisan juguler bulbusu; orta kulak boşluğu önündeki kırmızımsı kitle ise dehisan karotid arteri düşündürür. Timpanometri de düzenli pulsasyonları gösterebilmesi açısından tanıya yardımcıdır. Vasküler tinnitusa yol açan nedenler Tablo-1’de özetlenmiştir. 2)Nöromusküler (kas kontraksiyon) Tinnitus: Bir ya da daha fazla orta kulak ya da damak kasının birçok fibrilinin eşzamanlı kontraksiyonuyla meydana gelen vasküler olmayan tinnitus nedenidir. Palatal miyoklonus sendromunun bir parçası olarak ya da istemli-istemsiz tek bir kontraksiyon şeklinde karşımıza çıkabilir (1,2,4,19). Nörolojik tinnitusa yol açan nedenler Tablo-1’de özetlenmiştir. Palatal miyoklonus: Tensor ve levator veli palatini, tensor timpani, salpingofaringeus ya da superior konstriktör faringeus kaslarının hızlı, tekrarlayan kontraksiyonlarıyla (dakikada 60- 200) karakterizedir. Etkilenen hastalar genellikle genç ve beyin sapı enfarktı ya da multipl skleroz gibi nörolojik hastalığı olan bireylerdir. Çoğu istemsiz hareketten farklı olarak uyku, barbitürat anestezisi, koma ya da hemiplejiyle inhibe olmaz. Fonasyon ve kalorik stimülasyon sırasında devam eder. Egzersizle nabız artar, fakat kas ritmi bundan etkilenmez. Timpanometri tanı için önemlidir. Tedavide difenilhidantoin, karbamazepin ve valproik asit gibi ilaçlar kullanılabilir. Cerrahi olarak ise tensor timpani kasının kesilmesi, hamulusu kırmak ya da kası hamulustan ayırmak sayılabilir. Günümüzde kas içine botulinum toksini enjeksiyonu da kullanılmaktadır (1,2,4). 3)Respiratuar Tinnitus Patent tuba östaki: Östaki borusunun yeterli şekilde kapanamaması ve sürekli açık kalmasıdır. Bu nedenle her solunum hareketi sırasında bir miktar hava orta kulak boşluğuna girer ve hasta burundan soluma sırasında solunum seslerini alır. Hasta yatar pozisyona geçince sesler azalır veya kaybolur. Otoskopi ile solunum ritmine uyarak kulak zarı hareketleri saptanabilir. Timpanometri ile zardaki anormal komplians grafik olarak gösterilebilir. Aşırı kilo kayıpları ve torus tubalis çevresine yapılan radyasyon tedavileri bu belirtinin ortaya çıkmasına neden olur. Basit vakalarda ventilasyon tüpü takılması iyi sonuçlar verebilir. Ancak esas tedavi tuba çevresine irritan maddeler püskürtmek ya da teflon enjeksiyonları yapmak ve tubanın açıklığını azaltmaktır (2,19). II)SENSORİNÖRAL TİNNİTUS 7 Diğer tip tinnitusa göre daha büyük sıklıkla görülürler. Sensorinöral tinnitusun incelenmesindeki en büyük zorluk bu sesin sadece hasta tarafından işitilmesi ve çoğu zaman nedeninin saptanamamasıdır. Tinnitus işitme sisteminin her katından kaynaklanabilir, fakat sorunun daha çok akustik sinirde ve iç kulakta meydana gelen lezyonlar sonucu oluştuğu belirtilmektedir. Tinnitusun frekansı ve şiddeti iç kulak veya akustik sinirle ilgili lezyonun niteliğine göre farklılık gösterir. Sensorinöral tinnitus nedenleri Tablo-2’de gösterilmiştir (2,4,12,19,20). Tablo-2:Sensorinöral tinnitus nedenleri Otolojik Nedenler • Retrokoklear: İç kulak kanalı, Serebellopontin köşe ve Santral sinir sistemi patolojileri • Koklear: Presbiakuzi, Akustik travma, Meniere hastalığı, Otoskleroz, Labirentit • Orta Kulak Patolojileri: Efüzyon, Kemikçik sistem bozukluğu, Kolesteatom, Tümörler • Dış Kulak Kanalı: Buşon, Yabancı cisim, Enfeksiyon, Tümörler,Atrezi Metabolik Nedenler • Hipotiroidi • Hipertiroidi • Hiperlipidemi • Diabetus Mellitus • Vitamin B12 Eksikliği • Çinko, Bakır, Demir gibi Eser Element Eksikliği Nörolojik Nedenler • Kafa Travmaları • Multipl Skleroz • Menenjit Sonrası • Kafa Tabanı Kırığı Farmakolojik Nedenler • Aspirin • Nonsteroid Antienflamatuar Ajanlar • Aminoglikozidler • Kıvrım (Loop) Diüretikler • Trisiklik Antidepresanlar • Ağır Metaller( civa, arsenik, altın) • Kemotöropötikler • Alkol Psikolojik Nedenler • Depresyon 8 • Anksiyete Dental Nedenler • Costen Sendromu • Temporomandibuler Eklem Hastalıkları 1)Otolojik Nedenler: Tinnitusun sıklıkla karşılaşılan nedenlerindendir (Tablo-2). Sensorinöral tinnituslar yaşla yükselen bir sıklık gösterir, şiddeti de yaşla artar. Axelsson ve Ringdahl da tinnitus şiddetinin yaşla birlikte arttığını söylemiştir (2,4,21). Presbiakuzili hastalarda farklı işitme kaybı derecelerinde tinnitus görülebilmektedir. Presbiakuzi tinnitusun sık nedenlerinden biridir. Presbiakuzide patoloji korti organının yaşla birlikte dejenerasyonudur. Sonuç olarak da yüksek frekansları tutan işitme kaybı ve tinnitus görülür (1,2,4,19). Tinnitus sorununun belki de en yaygın görüldüğü rahatsızlık, gürültüye bağlı işitme kaybıdır(ani veya uzun süreli akustik travma). Çok yüksek, şiddetli, ani bir sesin (silah patlaması, çok yüksek şiddetli müzik veya konser) neden olduğu tinnitus, dinlenme ile kimi zaman geçmekle beraber, bazı kişilerde kalıcı olabilmektedir. Gürültülü işyerlerinde çalışan işçilerde görülen tinnitus, çoğunlukla işitme kaybı ile birlikte görülür. İşitme kaybı 3000-8000 Hz arasındadır ve buradaki tinnitus da yüksek frekans özelliği gösterir (2,4,19). Tinnitusun görülme sıklığı fazla olan diğer bir rahatsızlık ani işitme kaybıdır. Viral nedenlerle veya iç kulağın kan dolaşımını azalması sonucu oluştuğu belirtilen ani işitme kaybında, oksijen ve beslenme konusunda çok hassas olan tüylü hücrelerde ciddi hasarlar oluşabilmektedir. Ani işitme kaybı iç kulakta çok değişik şekillerde hasara neden olduğu için, meydana gelen tinnitusta çok farklı şekillerde ortaya çıkabilmektedir (2,4,19). İç kulakta fluktuan kayıplar, alçak frekanslarda işitme kaybı, kulakta dolgunluk, tinnitus ve vertigo semptomları ile ortaya çıkan endolenfatik hidrops (Meniere hastalığı)ta görülen tinnitus alçak frekans özelliği taşımaktadır. Meydanan gelen tinnitus ve kulakta dolgunluk hissi çoğu zaman tedavi sonrasında da kalıcı olarak kalabilmektedir (2,4,19). Orta kulak yapılarından kaynaklanan tinnitus, yaygın olarak otosklerozda görülmektedir. Stapes kemiğinin oval pencereye yapışması iç kulakta hassasiyetin artmasına neden olmaktadır. Çoğunlukla cerrahi olarak tedavi edilen otosklerozda, cerrahi müdahale sonrasında tinnitus şiddetinde önemli azalmalar görülmektedir (2,4,19). Uzun süreli kronik otitlerde, labirentitlerde de tinnitusa rastlanma sıklığı bir çalışmaya göre %2 olarak bulunmuştur (2). 9 Tek taraflı tinnitus, tek taraflı yüksek frekanslı işitme kaybı ve vertigo semptomları ile bulgu veren serebellopontin köşe tümörleri sensorinöral tinnitusun sıklıkla görüldüğü diğer bir rahatsızlıktır. Genellikle cerrahi müdahale ile tümörün çıkarılması sonrasında bile, tinnitus kalıcı olabilmektedir. Burada görülen tinnitus yüksek frekans özelliği göstermektedir (2,4,19). 2)Metabolik Nedenler: Birçok sistemik hastalık tinnitusa yol açabilir (Tablo-2). Tinnituslu hastaların aşağı yukarı üçte birinde kardiyovasküler sorunlar birliktedir. Kardiyovasküler bozuklukların 50 yaşın üstündeki hastalarda sık olarak bulunduğu göz önüne alınırsa presbiakuzi de bunlara eklenir. En önemli bulgu hipertansiyondur. Kalp yetmezliği, anemi, arteriyoskleroz diğer rastlanan bulgulardır. Hipertansiyonda endokoklear potansiyelde düşmeler olduğu ve bunun da küçük moleküllerin kan-perilenf bariyerinden değişik oranlarda geçişinden dolayı yaşandığı bilinmektedir (2,5,22). Ayrıca hipertansiyondan primer etkilenen bölgenin stria vaskülaris olduğu, bunun ardından da korti organının etkilendiği elektron mikroskobuyla gösterilmiştir (5,23). Tiroid fonksiyon bozukluklarında da tinnitusa rastlanabilir. Hipertiroidizm, taşikardi ve kardiyak debiyi arttırarak tinnitusa neden olabilir. Hipotiroidi de yine tinnitus oluşturabilir. Özellikle hipertiroidizmde hastada tinnitus çok şiddetli seviyelere çıkabilir (2,4). Kan lipidlerinin seviyesi ile tinnitus arasında yakın bir ilişki vardır. Kan lipidlerindeki artma (hiperlipidemi) ile kapillerlerin çaplarında meydanan delen daralmalar kanlanmada eksiklik yaratarak tinnitusa neden olabilir (2,4). İnsan vücudunda tüm sistemleri etkileyen diabette de tinnitusa sıklıkla rastlanır. Diabette sensorinöral işitme azlığından sorumlu tutulan mekanizma spektrumu mikrovasküler ve metabolik prosesleri kapsamaktadır. Stria vaskülaris, bazal membran ve endolenfatik kese kapillerlerinde kalınlaşma altta yatan patolojik değişikliklerdir (4,5,24). Bazı araştırmacılar diabetin hem santral hem de periferik sinir sistemini etkileyerek tinnitusa yol açtığını savunmuşlardır (5,25,26). Ayrıca A ve B özellikle de B12 vitamin eksiklikleri de tinnitusa yol açabilirler. B12 vitamin eksikliğinin, periferik ve santral nörolojik patolojiye yol açarak işitme yolları fonksiyon bozukluğuna neden olduğu ve tinnitusa yol açtığı savunulmuştur (2,4,27). 3)Nörolojik Nedenler: Tablo-2’de özetlenmiştir. Kafa travmaları ve kafada meydana gelen kapalı kırıklar sonrasında da tinnitusa rastlanma sıklığı yüksektir. Travmalardan sonra tinnituslar genellikle travmayı izleyen bir hafta ya da on gün içinde ortaya çıkarlar (2,4,19). 10 Ayrıca menenjitlerden sonra ve multipl sklerozda da oldukça şiddetli tinnituslara rastlanmaktadır (2,4,19). 4)Farmakolojik Nedenler: Bazı ilaçların kullanımından sonra tinnituslar ortaya çıkabilir (Tablo-2). Bu ilaçlar özellikle baziler membrandaki iç ve dış saçlı hücrelere, korti organına zarar verirler (2,4,19,20). 5)Dental Nedenler: Temporamandibuler eklem bozuklukları ve bazı diş yapısını bozan kraniofasial gelişme bozuklukları da tinnitusa neden olabilirler (Tablo-2). Bu hastalıklarda kişi aynı zamanda işitme bozukluğu ve dengesizlikten de yakınabilir (2,4,12). 6)Psikolojik Nedenler: Psikiyatrik tedavi alan hastaların %20-50’sinin tinnitustan yakındıkları saptanmıştır (Tablo-2). Depresyon ve anksiyete gibi psikolojik rahatsızlıklarda da tinnitusa rastlanabilir (2,4,12). D)PATOFİZYOLOJİ Sensorinöral tinnitusun fizyolojik mekanizması üstüne çok az şey bilinmektedir. Ancak üstünde uzlaşılan özellik şudur; Her sinir lifinde istirahat halinde bile bir elektriki deşarj vardır. Buna o sinirin spontan aktivitesi denir. Tinnituslu hastalarda spontan aktivitede bir artış söz konusudur. Tinnitusun patogenezini açıklamak için ileri sürülen varsayımların hepsi bu spontan aktivite artışını esas kabul etmektedirler (1,2). İşitme sistemi; korti organı, spiral laminanın periferik lifleri, multipl afferent ve efferent yollar ve santral sinir sisteminin üst merkezlerindeki kompleks integrasyonu sağlayan pek çok santral nükleusu kapsayan karmaşık bir yapıdır. Tinnitus genelde koklear hasarla birlikte görülür. Saçlı hücrelerin hiperaktivitesinin sebep olduğu primer işitsel sinir liflerinin ateşleme oranlarındaki spontan artışın sonucu olarak tinnitusun oluştuğuna inanılmaktadır. Eğer bu hipotez doğru olsaydı gürültüye ve aminoglikozidlere bağlı işitsel sinir sisteminde spontan aktivitenin artması beklenirdi ki aksine bu durumlarda spontan deşarjlarda dikkat çekici bir azalma vardır. Bu durum tinnitus oluşması için koklear sinir liflerinin deşarjlarındaki artışın gerekli olmadığını, koklear sinir liflerindeki azalmış aktivite ile de beraber bulunabileceğini göstermektedir (4,28). Araştırmacılar tinnitusun oluşumu ve algılanmasını pek çok farklı mekanizma ile açıklamaya çalışmışlardır. Bunlar; 1)İç ve dış tüylü hücrelerdeki hasar 2)Kokleadaki iyon dengesizliği 3)Koklear nörotransmiter sistemdeki fonksiyon bozukluğu 11 4)Koklear efferent sistemdeki heterojen aktivasyon 5)Tip I ve II koklear afferentlerdeki heterojen aktivasyon 6)Sekizinci sinir fibrilleri arasındaki çapraz bağlantılardır. Jastreboff ve Hazel tinnitusun oluşum sürecini üç evreye ayırarak incelemişlerdir: Ortaya çıkma (oluşum), saptanma (iletim) ve algılanma (değerlendirme). Tinnituslu olguların çoğunda koklea ya da koklear sinir hastalıkları bulunur. Yani kaynak periferdir. Burada oluşan tinntus subkortikal merkezlere iletilir. Algı ve değerlendirme limbik sistem, prefrontal korteks ve diğer ilişkili kortikal alanların anlamlı katılımlarıyla işitme korteksinde gerçekleşir. Tonndorf tinnitusun işitsel sistemin bütün seviyelerinden orijin alabileceğini, akustik olarak maskelenebildiği zaman periferik orijinli, maskelemenin olmadığı durumlarda santral orijinli olduğunu belitmektedir. Tinnitusta hücre membranı ile stereosiliyalar arasında kimyasal bir dengesizlik vardır. Bunun sonucunda hiperaktif titrek tüyler veya hiperaktif sinir lifleri ortaya çıkar. Bu nedenle çok düşük spontan aktiviteler bile bu titrek tüyler ya da sinir lifleri tarafından algılanır. Tinnitusun nedeni bu olabilir. Bu durum bacağı kesilmiş hastaların onu algılamasına benzetilebilir (1,2,4,29). Kiang’a göre anormal titrek tüyler vardır. Normal ve anormal titrek tüyler arasındaki geçişte normal hücrelerin birbirine yaptığı supresyon ortadan kalkar. Bu durum spontan aktivitenin artmasına neden olur. Bu da tinnitusa yol açar (1,2,30,31). Moller birbirine komşu sinir liflerinin bazılarında herhangi bir nedenle hasar meydana geldiğini kabul etmektedir. Bu nedenle sinir lifleri arasında yapay birtakım sinapsisler ortaya çıkar. Lifler arasındaki bu sinapsisler patolojik iletimler meydana getirir. Bu da spontan aktivitede artma ve tinnitusla sonuçlanır (1,2,28). Dış ve iç tüylü hücre sistemindeki uyumsuz hasarlanma hipotezine göre tinnitus oluşumu, iç tüylü hücreler korunmuşken dış tüylü hücrelerin zarar gördüğü veya geçici fonksiyon kaybına uğradığı baziler membran bölgesinde gerçekleşmektedir. Bu teori işitme kaybı olmayan hastalardaki tinnitusun, dış tüylü hücrelerin %30’undan fazlasının difüz hasarlanmasına bağlı olduğunu ve bunun da saptanabilir işitme kaybına neden olmadığını açıklamaktadır. Dış ve iç tüylü hücrelerdeki uyumsuz hasar nedeniyle kokleanın etkilenen bölümüne uyan frekansa yakın frekansta tinnitus oluşabilir (1,2,4,32). Sellick ve arkadaşlarına göre baziler membranın konumunda bir değişiklik söz konusudur. Membran skala timpaniye doğru yer değiştirir. Hiperaktivitenin nedeni budur (1,2,33). 12 Spoendlin’e göre dış titrek tüylü hücrelerde herhangi bir nedenle hasar vardır. Normal iç titrek tüylü hücreler ve hasarlı dış titrek tüylü hücreler arasındaki spontan aktivite farkları tinnitusun nedenidir (1,2,34). Salvi ve Ahroon kokleada irritatif lezyon olan bölgedeki spontan nöronal aktivitenin tinnitusa yol açtığını, gürültüye maruz kalındığı zaman akustik travmanın kokleayı etkilediğini ve kokleada yüksek frekans bölgelerinde diğer bölgelere göre daha fazla olmak üzere spontan deşarjların oluştuğunu belirtmişlerdir. Spontan aktivite seviyesindeki bu artışın da tinnitus şeklinde algılandığını ifade etmişlerdir (35,36). Eggermont 1984 yılında titrek tüylerde bir hipersensitivite yani aşırı duyarlılık bulunduğunu varsaymıştır. Bunun nedeni santral yolla uygulanan inhibisyonun azalması olabilir. Bu yüzden sinir lifleri normalde duyulmayacak sesleri algılar. Bunun da tinnitusun nedeni olabileceğini söylemiştir (1,2,37). Bunun yanında 1990 yılında titrek tüy aktiviteleri ile sinir lifleri aktiviteleri arasındaki uyumun ortadan kalktığının bunun tinnitusun nedeni olabileceği varsayımını ileri sürmüştür (1,2,38). Bazı hastalarda iç kulak hasarına ve sekizinci kraniyal sinirin kesilmesine rağmen tinnitusun devam etmesi ‘santral tinnitus’ kavramını destekler. Santral tinnitus genellikle bir noktada lokalize edilmezken periferik kaynaklı tinnitus bir veya iki kulakta lokalize edilebilir. Santral tinnitusun bilinen belli başlı sebepleri yer kaplayan lezyonlar, inflamasyonlar ve vasküler anomalilerdir ve çoğu kez maskeleme başarılı olmaz. Santral tinnitus tanısında ABR yararlı olur (39). Deneysel çalışmalar ve klinik gözlemler, kronik tinnitusun sinir liflerinin demiyelinizasyonuna bağlı olduğunu desteklemektedir. Shemesh ve arkadaşlarının vitamin B12’nin etkileri üzerinde yaptığı elektrofizyolojik çalışmalar sonunda sensörinöral motor aksonopati ve santral iletim zamanında artma gözlenmiştir. Bilindiği gibi vitamin B12 miyelin sentezinde temel proteinlerdendir. Eksikliğinde aksonal dejenerasyon, demiyelinizasyon ve neticede nöronal ölüm görülmektedir. Nöronal disfonksiyonda etkisi olan vitamin B12 eksikliğinin anormal nöronal aktiviteden yansıyan tinnitusla ilişkisi olabilir. Araştırmacılar vitamin B12 eksikliğinde işitme yolları disfonksiyonu olduğunu vurgulamışlardır (27). Tinnitusun nedeni üstüne hayvan deneyleri de yapılmıştır. Ancak tinnitusun subjektif bir belirti olması bunun saptanmasının olanaksızlığı bu deneylerden elde edilen sonuçları sınırlamıştır. 1
E)TİNNİTUSLU HASTANIN DEĞERLENDİRİLMESİ 1) Tinnituslu hastanın değerlendirilmesinde anamnez büyük bir önem taşır (40,41). Hastalardan detaylı bir anamnez alınmalıdır. Tinnitusun nasıl bir ses olduğu, nerede lokalize olduğu, nasıl bir periyod gösterdiği, uyku üzerine etkisi, birlikte baş dönmesi, işitme kaybı v.b. semptomlarının olup olmadığı araştırılmalıdır (16,40,42,43). Tinnitusun psikolojik semptomlarla yakın bir ilişkisi vardır (41). Hikaye alınırken yaş, eşlik eden işitme azlığı, kulak tıkanıklığı, baş dönmesi gibi odyovestibüler semptomlar, özgeçmişte kafa travması, ototoksik ilaç kullanım hikayesi ve aile hikayesinde alerji, Diabetes Mellitus, işitme azlığı, epilepsi, otoskleroz mutlaka derinlemesine araştırılmalıdır (41,44). Tinnituslu hastanın değerlendirmesini yaparken üç önemli konuya dikkat etmek gerekir. Bunlar; (A) Ekstrakoklear bir kaynak olasılığının dışlanması, (B) İç kulak fonksiyonlarının iyice ortaya konması ve (C) Tinnitusun karakteristiğinin ortaya konmasıdır (45). SESİN ÖZELLİKLERİ VE LOKALİZASYONU: Hastalar tinnitusu vızıltı, esinti, zil çalması, gürleme ve ıslık sesi gibi çeşitli ifadelerle tanımlamışlardır. Stouffer ve Tyler’in çalışmasında tinnitusu, hastaların %38’i zil çalması, %11’i vızıltı olarak tanımlamıştır (1,4,46). Bu tanımlamalar hastanın sözcük bilgisi ve daha önceden duyduğu seslere bağlıdır. Ancak nabız sesi ya da patlama sesi gibi sesler genellikle vasküler ya da musküler tinnitus nedenlerini düşündürmelidir. Hasta kendine göre sesi lokalize edebilir. Ya bir kulağından ya da iki kulağından ses duyduğunu ifade edebilir. Bunlardan başka sesin başın arkasından, yanlarından, ortasından veya önünden ve hatta bazen sesin dışarıdan geldiğini söyleyebilir. Stouffer ve Tyler’in yaptıkları bir araştırmaya göre hastalar tinnitusun %52 vakada iki taraflı, %37 vakada tek taraflı, %10 vakada kulak yerine kafa içinde ve %1 vakada ise başın dışından geldiğini söylemişlerdir (1,2,4,46). Meikle ve Griest’in çalışmasında ise tinnitus %61 vakada bilateral, %21 vakada tek taraflı, %3 vakada kafa içinde ve %15 vakada ise başın dışından kaynaklandığı bildirilmiştir (1,4,47). Tinnitusun lokalizasyonun tanı için bir değer taşımadığı kabul edilmektedir. Bunun nedeni tek taraflı tinnituslarda, tinnitusun diğer kulaktan verilen gürültü ile maskelenebilmesidir. Bu durum maskelenmenin santral yolla gerçekleştirildiğinin kanıtı gibi kabul edilir. Bazı vakalarda tinnitus aynı kulakta gürültü verilerek maskelendiği zaman diğer kulakta tinnitusun ortaya çıktığı klinik olarak saptanmıştır. Bu bize tinnitusun iki taraflı ancak 14 şiddetlerinin farklı olduğunu ve hastanın şiddetli taraftaki tinnitusu algıladığı sonucunu vermektedir. Bütün bunlar bize hastanın anamnezine dayanarak tinnitusun lokalize edilemeyeceğini göstermektedir (1,2,4). 2) Bütün tinnitus hastalarına geniş bir KBB muayenesi, genel medikal değerlendirme ve kraniyal sinir muayenesi de dahil olmak üzere nörolojik muayene yapılmalıdır (12,40,44). 3) Tinnituslu hastalarda tanının sağlıklı konulabilmesi için geniş bir laboratuvar incelemeye ihtiyaç vardır. Bunları gruplar halinde özetlemek gerekirse; a) Odyolojik Tetkikler 1. Odyometrik incelemede; Saf ses odyometrisi, konuşma odyometrisi, konuşmayı ayırt etme yüzdesi, tedirgin edici ses yüksekliği yapılmalıdır (12,45,44,48). 2. Tinnitus frekans ve şiddetinin belirlenmesi; Tinnitusun ölçümü için pek çok teknik kullanılsa da yorum ve uygulamaları kuşkuludur. Ölçülmesine çalışılan parametreler tinnitusun tonu ve şiddetidir. Ancak bunların saptanmasında da zorluklar vardır. Tinnitusun gerek tonu ve gerekse şiddeti fluktuasyon göstermekte ve gün içinde değişebilmektedir. TİNNİTUSUN TONU(PERDESİ): Pür ton sesler iki karakterleri ile bellidir; frekansı ve şiddeti. Ancak tinnitus pür ton ses değildir. Bu ses tek bir frekanstan ibaret değildir. Bu nedenle bu tip seslerde frekans yerine perde sözcüğü kullanılır. Hastanın tinnitus perdesini saptamak için çeşitli yollar denenmiştir. Bunun için hastaya iki ton dinletilir. Bunlar birbirinden farklı tonlardan seçilir ve hastaya kulak uğultusunun bunlardan hangisine yakın olduğu sorulur. Hastanın verdiği yanıta göre ton bu sefer buna yakın iki farklı sesle yeniden düzenlenir ve gittikçe band daraltılır. Hastanın tinnitusuna en yakın ton saptanır. Hastaların çoğunluğunda perdeye uyarlanmış frekans 2000 Hz’in üzerindedir. Araştırmacıların büyük bir bölümü en sık uyarlanan frekansın 4000 Hz olduğunu düşünmektedirler. Vernon bir araştırmasında vakaların %83’ünde 3000 Hz üzerinde eşleme yaptıklarını bildirmiştir (1,2,4,49). Perde eşlemenin güvenilirliği hastadan hastaya değişir. Her iki hastadan birinde bulgular aynı kalırken, perde günden güne ya da aynı gün içinde değişiklik gösterir. Aralıklarla bu test tekrarlanır ve gerçek değer bundan sonra saptanabilir. TİNNİTUSUN ŞİDDETİ: Tinnitus şiddetinin ölçümü perde belirlendikten sonra yapılır ve hastaya bu perdede değişik şiddette sesler verilerek tinnitusa en yakın ya da ona çakışan ses şiddeti belirlenir. Fowler’in de içinde bulunduğu birçok araştırmacı, hastanın çok yakınmasına karşılık tinnitusun şiddetinin o frekanstaki işitme seviyesinden yani eşik 15 değerinden yalnızca 3-4 dB ya da duyu düzeyinin (DD) üzerinde olduğunu söylemişlerdir (1,2,4,50,51). Ancak duyu düzeyi şiddeti ölçmek için kullanılamaz. Bu karışıklığı önlemek için Goodwin ve Johnson tarafından şiddet eşlemesi (dB DD) önerilmiştir (1,2,51). İşitme kaybı olmayan normal kişilerde tinnitus şiddeti, işitme kaybı olan kişilerden daha yüksektir. Bunu nedeni sensorinöral koklear kaybı olan kişilerde rekruitmanın bulunmasıdır (1,2,51). Stouffer (1,2,46) hastalarının yarısından fazlasında, Meikle (1,2,52) ise yaklaşık %80’inde tinnitus şiddetinde dalgalanmalar olduğunu, bunun da büyük oranda stresle ilişkili olduğunu bildirmişlerdir. Klinik ortamda tinnitusun değerlendirmesi, karşı kulaktan verilen uyaranı hastanın tinnitusla karşılaştırması yoluyla yapılır. Odyometrelerin multi-frekans modülü kullanılarak yapılan bu değerlendirmelerde tinnitus frekansına yaklaşılır. Frekans belirlendikten sonra yine karşı kulaktan verilen uyaranla tinnitusun şiddeti, 1 dB’lik arttırımlarla saptanır. 3. İmpedansmetrik İnceleme; Timpanometri,akustik refleks, statik impedans incelemeye dahil edilmelidir (12,44). 4. Otoakustik Emisyon (OAE) ve Yüksek Frekans Odyometrisi; Otoakustik emisyonlar kulak tarafından yayınlanan seslerdir. Bunlar dış kulak kanalına konan bir mikrofon yardımı ile saptanabilir, spontan olarak meydana gelirler. OAE’lar ile kokleanın fonksiyon bozukluğu ile ilişkili bir semptom olan tinnitus arasındaki ilişkiyi ortaya koymak için birçok araştırma yapılmıştır (1,4,53). Tyler ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada 25 hastadan ancak bir tanesinde spontan OAE’lar saptanmıştır ve spontan OAE ile tinnitusun perde ve şiddeti arasında hiçbir ilişki bulunmadığı bildirilmiştir (1,2,54). Penner 1988, 1989 ve 1990 yıllarındaki yayınlarında spontan OAE ile çakışan üç tinnitus vakası yayınlamıştır (1,2,55,56,57). Tinnituslu hastalarda OAE’ları kullanarak bazı vakalarda kokleada patolojik lezyonların yeri araştırılabilir. Fakat OAE’larla tinnitus arasında direkt bir ilişki gösterilememiştir. Son yıllarda bir OAE çeşidi olan Distortion Product OAE (DP-OAE) ile tinnitus arasındaki ilişkiyi araştırmak için çalışmalar yapılmaktadır. Bu çalışmalarda tinnitusun ortaya çıktığı frekans ile DP-OAE yanıtları arasında anlamlı bir ilişki olduğu ortaya konmuştur (1,2,4,58,59). 5. İşitsel Uyarılmış Beyin Sapı Yanıt Odyometrisi (BERA, ABR); İşitme sisteminin nöral yapılarını değerlendirmek amacıyla kullanılan ABR ile yapılan çalışmalarda, tinnitusu olan hastaların işitsel uyarılmış beyin sapı potansiyelleri normal olarak tesbit edilmiştir (2,4)
Cambazoğlu ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada tinnituslu hasta grubunun I, III ve V. Dalga latans değerlerinde gecikme, I-III, III-V ve I-V dalga aralıklarında normal değerler bulunmuştur (44,60,61,62). b) Radyolojik İnceleme: Özellikle ayırıcı tanı için ; • Schüller ve temporamandibuler eklem grafisi gibi direkt grafiler • İntravenöz kontrast madde verilerek veya internal akustik kanalı görüntülemek için hava kontrastı kullanılarak bilgisayarlı temporal kemik tomografisi • Serebellopontin köşe tümörü veya intrakraniyal tümör düşünülen olgular için manyetik rezonans görüntüleme yapılmalıdır (12,44,45) • Vasküler bir lezyon düşünülen hastalarda anjiografi (DSA) veya juguler venografi. c) Hematolojik Testler: Kan testleri metabolik veya sistemik bir hastalığı ekarte etmek için gereklidir. • Sifiliz ile ilgili testler • Tiroid fonksiyon testleri (T3, T4, TSH) • Tam kan sayımı ve sedimentasyon • Özellikle kolesterol, trigliserid ve albumin seviyeleri olmak üzere rutin biyokimyasal testler (44,45) • Oral glukoz tolerans testi(OGTT) • Eser elementlerden çinko, bakır, demir seviyeleri incelenmelidir. d) Diğer Testler: Palatal miyoklonus tanısında yardımcı olan Elektromiyografi yapılabilir (12,45). F)TEDAVİ Tinnitustan şikayetçi hastaların değerlendirmesini ve tedavisini yaparken akılda tutulması gereken en önemli nokta tinnitusun bir hastalık değil semptom olduğudur. Tinnitusun etraflıca değerlendirilmesi, etyolojiyi ortaya koymak ve akustik tümör gibi ciddi hastalıkları ekarte etmek için önemlidir. Hastaların bir çoğu tinnituslarının anlaşılmaya çalışılmasından ve testler yapılmasından tatmin olurlar. Hastaların çoğundaki tinnitusun tedavi gereksinimi yoktur. Çok az hasta takip ve tedavi gerektirecek şiddette tinnitusa sahiptir (43,44). Tıbbın her dalında tedavinin ilk basamağını sebebe yönelik tedavi oluşturur. Fakat tinnitusta etyolojik sebep ancak vakaların %5’inde bulunabildiğinden, genelde tedavide çok 17 farklı seçenekler içeren semptomatik tedavi yöntemleri önemli yer tutar (43,63). Tinnitus tedavisinde amaç tinnitusu tamamen ortadan kaldırmak veya bunun mümkün olmadığı vakalarda ise hastaya en az rahatsızlık vermesini sağlamaktır (35). Tinnitus tedavisinde uygulanabilecek tedavileri şöyle sıralayabiliriz; I.PROFİLAKSİ Tinnitus tedavisinde ilk basamak profilaksi ile başlar. Tedavinin önemli bir bölümünü oluşturan profilakside özellikle dikkat edilecek hususun akustik travmadan kaçınmak olduğu ve eğer çok gerekli değilse tinnitusa yol açma ihtimali olan ilaçların kullanılmaması gerektiği ifade edilmiştir. Bu ilaçların ise salisilatlar, non-steroid antienflamatuar ilaçlar, aminoglikozidler, kininler, bazı diüretikler,kafein, alkol, bazı kemoterapötik ilaçlar, kokain, oral kontraseptifler ve propronalol olduğu bildirilmiştir (69). Profilakside; Meniere hastalığı, Otoskleroz, hipertansiyon, Diabetes Mellitus, sensorinöral işitme azlığı yapabilecek kolesterol ve trigliserid yüksekliği, buşon, eksternal otit, tümörler, östaki disfonksiyonu ve alerjik hastalıklar gibi kulakta tinnitusa yol açabilecek hastalıkların tedavi edilmesi veya diyet uygulanmasının önemli bir basamak olduğu belirtilmiştir (69). II.CERRAHİ TEDAVİ Otoskleroz, Akustik nöroma, Meniere hastalığı ve Glomus jugulare gibi durumlarda cerrahi başarıyla uygulanmıştır. House ve Brackmann bu gibi hastalıklar nedeniyle cerrahi işlemleri uyguladıkları hastalarının yarısında tinnitusta azalma gözlemlemişlerdir (1,4,65). 1928’de Jones ve Knudsen periferik oditör sistemi içeren destrüktif cerrahi yöntemlerinin, tehlikeli ve etkisiz olduğunu bildirmiştir (1,4,66). Akustik ve vestibüler sinirin kesildiği son çalışmalarda, son organı ayırmanın düzelme sağlamadığı ve tinnitusun santral mekanizma ile ilişkili olduğu sonucuna varılmıştır (1,2,4,67). House ve Brackmann’a göre Meniere hastalığı nedeniyle yapılacak vestibüler sinir kesisine ek olarak, tinnitusu düzeltmek amacıyla planlanacak akustik sinirin kesilmesi işleminin yalnızca %25 şansı vardır, %6 hastada da tinnitus daha da kötüye gider (1,4,65). Berliner bir araştırmasında cerrahi girişim öncesinde yakınması olmayan hastaların yaklaşık %50’sinde işitme siniri kesilmesi işleminin tinnitusa neden olduğu gösterilmiştir (1,4,68). Tiinitusun tedavisi için önerilen diğer yaklaşımlar iskemi teorisi üzerine kurulmuştur. Stellat ganglion blokajı ya da kesisinin koklear kan akımını arttırdığına inanılmaktadır. Warrick 66 hastalık çalışmasında, Meniere hastalığı olanlarda %56, idiyopatik tinnitusu olanlarda %27 başarı elde etmiştir (1,4,69). Diğer yaklaşımlar timpanik pleksusu tahrip etmek 18 ya da vestibülofasiyal anastomozların kesilmesi olarak sıralanabilir fakat bunlar da gözle görünür sonuçlar vermemiştir (1,4). Arteriovenöz malformasyonlar, anevrizmalar, temporamandibuler eklem hastalıklarına uygulanan cerrahi sonrasında tinnitusta düzelme saptanabilir (41,63). III.MEDİKAL TEDAVİ Günümüze kadar pek çok araştırmacı çok sayıda tedavi önermiştir. Tinnitus tedavisinde halen Amerikan Besin ve İlaç Yönetiminin (FDA) onayladığı farmakolojik ajan bulunmamaktadır (4,70). Kan akımını arttırdığı iddia edilen ajanların kullanılması son organ ya da belki de santral işitme sistemindeki tinnitus için etyoloji olabilecek iskemi teorisine dayanır. Adrenerjikler, adrenerjik blokan ajanlar, antiadrenerjikler, kolinomimetikler, antikolinesteraz ajanlar, kolinolitikler, düz kas gevşeticileri, plazma polipeptidleri ve vitaminler bu amaçla kullanılır. Tinnitusun objektif olarak ölçülmesindeki güçlükler tedavi sonuçlarını değerlendirmede de güçlüklere yol açar. Buna karşın tinnitus tedavisinde denenen ilaçlar şunlardır: 1)BETAHİSTİN HİDROKLORÜR VE GİNGKO BİLOBA EKSTRESİ: Vasküler etkileri nedeniyle tinnitus tedavisinde ülkemizde ve çeşitli ülkelerde sıkça kullanılan ilaçlardır. Chinese Maidenhair ağacının ekstresi olan gingko biloba’nın aktif maddesi bioflavonoid glikozid’in vazodilatör ve kan vizkozitesini azaltıcı etkisi vardır. Yapılan bir çalışmada her iki ilacın tinnitusta etkinlikleri, birbirlerine ve plaseboya karşı üstünlükleri araştırılmış, sonuçta her grupta tinnitus şiddetindeki azalmalar grup içinde anlamlı bulunmuş, birbirleriyle karşılaştırıldıklarında betahistin ve gingko biloba gruplarının plasebo grubuna göre istatistiksel olarak üstün oldukları, ancak iki grup arasında tedavi etkinlikleri açısından istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmadığı belirlenmiştir (4,71). 2)LOKAL ANESTEZİKLER: Yapılan çalışmalarda intravenöz (İ.V.) lokal anestezik madde uygulamaları sonunda tinnitusun geçici de olsa ortadan kaldırılabileceği saptanmıştır. Özellikle paraaminobenzoik asit türevleri (örneğin prokain) ve aminoasilamid grubu (örneğin lidokain, lignokain) santral düzeyde duyusal aktiviteyi azaltma yeteneklerinden dolayı tinnitus tedavisinde önerilmiştir. Bu ilaçların intravenöz yolla verilmesiyle iletim dokusunun hiperaktivitesinin azaldığı gösterilmiştir. Ancak etki süreleri kısadır ve özellikle lidokain’in İ.V. olarak verilebilmesi kullanım alanını daraltır. Lyttkens lidokainin etki mekanizmasını şu şekilde açıklar; Lidokain iç kulakta melanine bağlanır. Melanin enerjinin sinirlere geçmesini 19 bloke eder ya da azaltır ve kişinin aynı zamanda gürültüden zarar görmesini de bir ölçüde önler (2,72,73,74). Lidokain’in normal dozlarda, kardiyak aritmi, santral sinir sistemi eksitasyonu veya depresyonu gibi ciddi yan etki insidansı düşüktür. Fakat genellikle kısa süreli sersemlik hali, hafif konfüzyon ve dilde parestezi sıktır. Sonuç olarak bu grupta kullanılan lidokain (2,74,75), tocainide (75), prokain (12), xylocain (76), flecainide acetate (74) ve meksiletin (74) gibi ilaçların sodyum kanal blokajı etkileriyle membran stabilizasyonu sağlayıp hiperaktiviteyi azaltarak tinnitus üzerinde etkili oldukları kabul edilmektedir (35). 3)ANTİKONVÜLZANLAR: Santral işitme yolları üzerine etkili oldukları düşünülmektedir. Karbamazepin, primidon, amino-oksiasetik asit bu grupta denenen ilaçlardır (64,74,77). Sodyum kanal blokajı yaparak etki gösterdikleri düşünülmektedir (76). Karbamazepin bazı tip epilepsilerde ve trigeminal nevraljide kullanılan bir ilaçtır. Periferik hiperaktiviteyi azaltır. Günlük doz olarak 600-1000 mg verilen hastalarda tinnitusun şiddetinde azalma saptanmış ve ilaç bırakılınca tinnitus eski şiddetine dönmüştür. İlacın kullanımını kısıtlayan yan etkisi kemik iliği üzerine depresan etkisidir, bu yüzden dikkatli kullanılmalıdır (2,74). 4)ANTİDEPRESANLAR: Antidepresan tedavi tinnitusun neden olduğu uyumsuzluğu azaltmak için kullanılır. Tinnitustan çok neden olduğu anksiyetinin çözülmesinde etkili olmuştur. Bu gruptan amitriptilin, trimipramin ve nortriptilin gibi ilaçlar kullanılır (4,17,74). Amitriptilin’in antikolinerjik ve antihistaminik etkileriyle tinnitus üzerinde etkili olduğu düşünülmüştür (74). 5)TRANKİLİZAN GRUBU İLAÇLAR: Benzodiazepinler santral sinir sistemindeki Gama Amino Bütirik Asit (GABA) reseptörlerine bağlanarak GABA’nın etkisini güçlendirir. GABA santral sinir sistemindeki uyarıcı transmitterlerin salınmasını inhibe eder (78). Diazepam, flurazepam, klonazepam, oksazepam bu grupta denenen ilaçlara örnektir (69,74). 6)BARBİTÜRATLAR: Bu ilaçların polisinaptik orta beyin retiküler formasyon seviyesinde etkili oldukları belirtilmiştir (74). 7)KAS GEVŞETİCİLER: Kas gevşeticilerden Pentoksifilin (69) ve Eperison HCl (74) beraberinde de kas gevşetici egzersizler denenmiştir. 8)KALSİYUM KANAL BLOKERLERİ: Bu amaçla kısıtlı oranda yararlı olduğu belirtilen Nimodipin (69) ve Flunarizin (74) denenmiştir. Nimodipin düz kas gevşetici etkisini 20 öncelikle serebral arter üzerinde gösteren ve kullanımı subaraknoid kanamayı izleyen damar spazmının önlenmesiyle sınırlı olan bir kalsiyum kanal blokeridir (4,79). Jastreboff ve Brennan nimodipin’in işitme sistemi üzerindeki vazodilatör özelliği ile spesifik etkili bir ajan olduğunu, tinnitusu aspirinle indüklenmiş hayvanlardaki iyi sonuçlarına dayanarak ileri sürmüşlerdir. Davies ve arkadaşları tarafından yapılan 31 hastalık bir çalışmada 5 hastanın 4 hafta boyunca günde 4 kez 30 mg nimodipin’den yarar gördüğü savunulmuştur (1,4,80). 9)ANTİHİSTAMİNİKLER VE DEKONJESTANLAR: Öyküde var olan östaki fonksiyon bozukluğu durumunda kullanılmıştır (4,69,70). 10)VAZODİLATATÖRLER: Bu grupta nikotinik asit gibi ilaçlar kullanılmıştır. Nikotinik asit periferik bir vazodilatatördür. İskemi sonucu meydana gelen işitme kayıplarında, ani sağırlık, Meniere hastalığı ve buna benzer hastalıklarda kullanılmıştır. Bu arada tinnitus için de verilmeye başlanmıştır, fakat plasebodan daha iyi etkilerinin olmadığı bulunmuştur (2,69,74). 11)VİTAMİNLER: Öncelikle A, B12, C ve Nikotinik asit’in vasküler sistem üzerinde yararlı etkileri olması nedeniyle bu hastalıkta da etkili olabilecekleri savunulmuştur. Vitamin B12’nin nöronal aktivitenin stabilizasyonunda önemi büyüktür. Vitamin B12 eksikliğinde demiyelinizasyon, aksonal dejenerasyon ve nöron ölümü görülebilir. Tinnituslu hastaların bir kısmında vitamin B12 eksikliği saptanmış ve replasman tedavisi ile kısmi düzelme dahi elde edilmiştir (4,12,70). 12)MİSOPROSTOL: Sentetik bir prostaglandin E1 analoğudur. Özellikle nonsteroid antienflamatuar (NSAI) ilaçların sebep olduğu kronik gastrit, gastrik ülser ve duodenal ülserin önlenmesinde ve tedavisinde kullanılmaktadır (4,74,81,82). Bu etkisini midedeki parietal hücrelere bağlanıp, asit sekresyonunu azaltarak yapar. PGE1 yüksek konsantrasyonlarda güçlü bir vazodilatatör etkiye de sahiptir (4,83). Prostaglandinlerin kokleada nöromodülatör olarak afferent iletimi etkilediği ve koklea mikrovasküler akımının hormonal kontrolünde (PGI2 ve PGE2’nin vazodilatör, PGF2’nin vazokonstriktör etkileriyle) rol aldığı gösterilmiştir (5,6,7,8,9). Bu ilaç; gürültü, aminoglikozid antibiyotikler, NSAI ilaçlar ve kıvrım (loop) diüretiklerin kokleadaki prostaglandin metabolizmasını azalttığı ve böylece tinnitusa yol açtığı düşünülerek tinnitus tedavisinde kullanılmıştır (4,5,6,7,74,82). 21 13)DİĞER İLAÇLAR: Son yıllarda fenitoin, sodyum valproat, sodyum florid, çinko (84), papaverin HCl, karbondioksit (2), furosemid (64), glutamik asit (74,85) ve adrenalin (69,74) gibi birçok ilaç denenmiştir. Sodyum florid kokleadaki sitotoksik aktiviteyi durdurarak otosklerozun spongiotik sürecinin progresyonunu azaltmak amacıyla kullanılabilir. Sodyum florid kullanılan hastalarda işitmenin yanı sıra tinnitusta da bir miktar düzelme gözlenmiştir. Çinko sülfat ilk defa 1985 yılında Shambough tarafından özellikle çinko kan düzeyi düşük olan ileri yaştaki tinnituslu hastalarda üç ay süreyle denenmiştir. Paaske ve arkadaşları da 1991 yılında plasebo kontrollü çalışmalarında sekiz hafta süreyle çinko preparatı vererek bir araştırma yapmışlardır. Çalışma sonunda tinnitus grubu ile plasebo grubu arasında tedavi sonrasında istatistiksel olarak anlamlı bir sonuç bulamadıklarını belirtmişlerdir (84). IV.MASKELEME TEDAVİSİ Günümüzde tinnitus tedavisinde önemli yer tutar. Maskeleme esas, dışarıdan verilen sesin, işitme sistemi içinde doğan sesi yani tinnitusu işitmez hale getirmesidir. Bazı hastalarda pür ton bir sesle ya da gürültü ile tinnitus tamamiyle ortadan kaldırılabilir ya da maskelenebilir. Vernon’un bir çalışmasına göre 491 hastanın %91’inde tinnitusu maskelemek mümkün olmuştur (1,2,4,49). Çeşitli tonlardaki tinnitusu baskılamak için en düşük düzeyin saptanması bir baskılama modeli için yeterlidir. Tinnitusu maskelemek için kullanılan gürültünün tinnitusu maskelediği en düşük şiddet ‘tinnitus maskeleme paterni’ olarak tanımlanır. Feldmann tinnitus maskeleme paternini beş gruba ayırmıştır. Ayrıca Feldmann’ın klasik deneyinde, tinnitusun baskılanmasının diğer seslerin bir oditör sinyali maskelemesinden kesinlikle farklı olduğu gösterilmiştir (1,2,4,86). Düşük düzeydeki pür tonlar baziler membranın küçük bir bölgesini uyarır. İkinci bir ton (maskeleyici) orijinal uyaranları maskelemek için ortaya atılmıştır. Maskeleme terimi genelde tinnitus perdesine uygun seslerin baskılandığı tedavi yöntemi için kullanılır (1,4). Bunun için çeşitli araçlar kullanılır; işitme cihazları, tinnitus cihazları ve masker’lar (işitmesi normal olan kişiler için) (2). Uygun seçilmiş tinnitus maskeleme cihazlarının işitme üzerine olmusuz bir etkileri görülmemiştir (87,88). Efektif bir maskeleme işleminden sonra %58’lere varan bir düzelme sağlanmıştır (63,88). Uzamış kullanımlar sonucunda koklear hasar oluşabileceğinden hasta seçiminde dikkatli davranmak gerekir (12). Tinnitus maskesi kullanımında Hazell etyolojinin iyice ortaya konmasının önemli bir konu olduğunu, Meniere’li hastalarda çok iyi cevaplar
alınırken, gürültüye bağlı işitme kaybı olan hastalarda o kadar fayda sağlanamadığı vurgulanmıştır (88). V.PSİKOTERAPİ Tinnituslu hastalarda psikolojik faktörler tinnitusun algılanmasını arttırdığı gibi tinnitus da anksiyete, depresyon ve uyku bozukluklarına sebep olabilmektedir (89). Psikoterapide amaç bu psikolojik rahatsızlıkların giderilmesi ve tinnitusun dayanılır kılınmasıdır. Seanslar halinde yapılan pahalı ve zaman alıcı bir metotdur. Tinnitusun hastanın hayatında olağan bir hal alması çabasını içerir (90). Bu amaçlarla; a. Fizik duyarlılığın inhibe edildiği Hipnoz (12), b. Tinnitus tolerasyonu arttırmayı amaçlayan gruplar halinde yapılabilen Relaksasyon terapisi (63), c. Bilinçli ya da bilinçsiz inanışlar, davranışlar ve düşüncelerle ilgili disfonksiyonel tavrı değiştirmeye yönelik Bilişsel (Kognitif) tedavi (91) kullanılabilmektedir. VI.ELEKTROTERAPİ a)Biofeedback: Tinnitusun hastada emosyonel ve somatik problemlere yol açarak sempatik sistemin aktive ettiği kasları gerginleştirip kalp hızını, solunum sayısını arttırdığı, terlemeye ve ekstremitelerde soğumaya neden olduğu belirtilmiştir. Biofeedback ile hasta elektronik cihaz kullanarak bedeninin otonomik fonksiyonlarını kontrol etmeyi öğrenir (92). Biofeedback cihazları esas olarak hastanın başarılı gevşemelerini gösterir. Gerilimin, hastada tinnitusun algılanmasını arttırarak subjektif olarak daha yüksek şiddette tinnitus algısına yol açtığı; hasta gevşemeyi öğrendiği zaman, bu kısır döngünün kırıldığı belirtilmiştir (93). Biofeedback tedavisinin depresyondaki, anksiyeteli veya iyi motive olabilen hastalarda yararlı olduğu belirtilmiştir (44). b)Akupunktur: Çin’de çok eski yıllardan beri tinnitus tedavisinde kullanılmaktadır. Nöral ağrı yolları üzerine etkisinin olduğu, tinnitus ve ağrı yolları arasında benzer yönler olduğu için tinnitusta etkili olabileceği söylenmiştir (94). c)Elektrik Stimülasyonu: Temeli 1800’lü yıllara dayanır. Bu amaçla mastoid ve postauriküler cilde, promontoryuma, yuvarlak pencereyeve skala mediaya stimulus verilebilir (95). Stimulus iç kulağa ne kadar yakınsa o kadar etkilidir. Uygulanan akımın sinir fibrillerinde hiperpolarizasyon oluşturarak spontan deşarj hızını azalttığı veya inhibe ettiğine inanılır (69). 23 Elektrik stimülasyonu anodik veya katodik akımların verilmesi ile uygulanabilir. Anodik akımla daha iyi sonuçların alındığı belirtilmiştir (44,96). Özellikle şiddetli vakalar için olmak üzere elektriksel stimülasyon tedavisi gelecek için umut vermektedir. Daha ağrısız ve güvenli yöntemlerin geliştirilmesine ihtiyaç duymaktadır (87). d)Transkutaneal Elektriksel Sinir Stimülasyonu(TENS): Motor liflerin değil duyu liflerinin uyarılması esasına dayandığı belirtilmiştir. TENS tedavsinin kokleada baziler membranın alt seviyelerini etkilediği sanılmaktadır. TENS tedavisi sırasında verilen pozitif akım sonucunda oluşan 8. sinir periferik nöral ağında oluşan hiperpolarizasyon sebebiyle mevcut spontan sinir deşarjının azalması sonucunda tinnitusun gerilediği düşünülmektedir. Meniere hastalığı olanlarda TENS tedavisi esnasında beyin omurilik sıvısında ve dolayısıyla iç kulak sıvılarında artan asetilkolin, glisin, serotonin, gama amino bütirik asit (GABA) gibi endojen nöromediatörlerin akustik sinir periferal uçlarında inhibisyon yapmasıyla tinnitusu engellediğine inanılmaktadır (95). G)TİNNİTUS VE MİSOPROSTOL Misoprostol klinik önemi giderek artmakta olan ve NSAI ilaçların kullanımına bağlı mide ve duodenum ülserlerinin önlenmesi ve tedavisi için, ilk kez 1973 yılında geliştirilmiş bir prostaglandin E1 analoğudur. Prostaglandin E1 bir araşidonik asit derivesidir. Hormonal, nöronal veya immunolojik uyaranlarla aktive olan fosfolipaz hücre membranında bulunan araşidonik asiti yıkarak siklooksijenaz yoluyla prostaglandinleri oluşturur (10,97). Prostaglandin E1 etkisini adenilat siklazı aktif hale getirerek, hücre içi siklik AMP’yi arttırarak oluşturur (10,98). Normalde Prostaglandin E1 kokleada bulunmaz. Fakat insanlar için kullanılabilen tek Prostaglandin analoğu misoprostol’dür ve yapısal olarak kokleadaki prostaglandinlere benzer. Tüm dokularda bir sürü prostaglandin çeşidi vardır. Fakat normalde kokleada, stria vaskülaris ve spiral ligamanda üç farklı PG sentezlenir. Bunlar; PGI2, PGE2, PGF2’dir. PGI2 ve PGF2 aynı zamanda perilenfte de bulunur. Prostaglandinlerin kokleada nöromodülatör olarak afferent iletimi etkilediği ve koklea mikrovasküler akımının hormonal kontrolünde (PGI2 ve PGE2’nin vazodilatör, PGF2’nin vazokonstriktör etkileriyle) rol aldığı gösterilmiştir (5,6,7,8,9,10). Prostaglandinler efferent stimulasyon etkisini durdurarak ve aksiyon potansiyelini alçaltıp, yükselterek kokleada fizyolojik değişikliğe yol açarlar. 24 PGE1 santral sinir sistemi ve kokleada bulunur ve vazodilatör etkiye sahiptir. Bazı çalışmalarda NSAI ilaçlar, aminoglikozid antibiyotikler, kıvrım (loop) diüretikler ve gürültünün kokleada prostaglandin metabolizmasını etkileyerek ve prostaglandin seviyesini düşürerek tinnitusa yol açtığı belirtilmiştir. Bunlardan NSAI ilaçlar siklo-oksijenaz enzimini inhibe ederek PG seviyesini düşürürler. Kıvrım (loop) diüretikler ise etkilerinin bir bölümünü tromboksan reseptörleri aracılığıyla kulakta meydana getirirler. Aminoglikozid antibiyotikler de toksik etkilerini, prostaglandinlerin yapıldığı hücre membranı fosfolipidleriyle etkileşimleri sonucu PG seviyesini azaltarak oluştururlar. Ayrıca gürültü ve akustik travmada da kulaktaki PG metabolizmasında değişiklikler ortaya çıkar (5,6,7,11). Bundan yola çıkarak ilk defa Briner ve arkadaşları dışarıdan PG takviyesi ile koklear PG seviyesinin yükseltilip tinnitus şiddetinin azaltılabileceğini belirtmişlerdir (7). 1.MİSOPROSTOL’UN YAPISI PGE1 uzun zincirli, doymamış, oksitlenmiş yağ asitidir. Saf misoprostol visköz, berrak ve sarımsı bir yağlı madde olup küfe benzer bir kokuya sahiptir. Misoprostol’un kimyasal yapısı Şekil-1’de gösterilmiştir. Şekil-1: Misoprostol’ün kimyasal yapısı (16RS-15-deoksi-16 a,b hidroksi, 16 metil prostaglandin E1 metil esteri) Misoprostolun bazı kimyasal özellikleri aşağıdaki gibidir: Molekül ağırlığı: 382.5 dalton Suda erime yeteneği: 0.4 mg/ml Alkolde erime yeteneği: 10 mg/ml 25 Misoprostol piyasada Cytotec ((R), Searle/Ali Raif, İstanbul, Türkiye) 100µgr ve 200µgr’lık oral tabletler şeklinde olup, günlük maksimum önerilen doz 1600µgr’dır. İçerisinde misoprostola ek olarak aşağıdaki maddeler bulunur; • Hydroxypropyl methyl cellulose • Microcrystalline cellulose • Sodium starch glycollate • Hydrogenated castor oil. 2.FARMAKOLOJİSİ Misoprostol’un emilimi oral ya da vajinal uygulamadan sonra çok hızlıdır ve emildikten hemen sonra serbest asit formuna dönüşür. Bu hızlı dönüşüm nedeniyle plazmada misoprostol’un tayin edilmesi hemen hemen imkansızdır. Oral tek doz alımından 5 dakika sonra, plazmada değişmemiş misoprostol bulmak mümkün değildir. Bu nedenle emilim oranı, total radyoaktiviteyi analiz ederek saptanmaktadır. Misoprostol’un serum proteinlerine bağlanma oranı yaklaşık %85’tir ve yaşa göre değişmez. Misoprostol’un proteinlere bağlanması, serum albuminine ileri derecede bağlanan ve misoprostol ile birlikte sık uygulanan ilaçlarla (salisilik asit dışında) beraber kullanıldığında değişmemektedir. Misoprostol’un esas aktif metaboliti olan ‘misoprostol asit’ tek dozdan yaklaşık 15-30 dakika sonra serumda maksimum konsantrasyona ulaşır. Eliminasyon yarı ömrü 21 dakikadır. Misoprostol yoğunluğu gastrointestinal sistem, karaciğer ve böbrek dokusunda plazmanın 6- 73 katı kadar fazladır. Diğer dokularda ise doku/plazma oranı 1’den küçüktür. İnsanda tek bir oral dozdan sonra misoprostol emiliminin %88 dolayında olduğu tahmin edilmektedir. Metabolizasyonu vücutta dağılmış halde bulunan yağ asidi oksidasyonunu sağlayan enzimlerce gerçekleştirilir. Böbrek ve karaciğer yetmezliğinde doz ayarlamaya gerek yoktur. Tek dozdan sonra %73’ü 7 gün içinde çoğu ilk 24 saatte olmak üzere idrarla atılmaktadır. %15’i ise biliyer sistem aracılığıyla ve feçes yoluyla uzaklaştırılmaktadır (10,81). 3.DOZAJ VE UYGULAMA Günlük doz 800µgr olup, iki veya dörde bölmek suretiyle her ana öğünde ve yatarken alınır. Hastalığın semptomları daha önce iyileşse bile, tedavi başlangıçta en az 4 hafta sürdürülmelidir ve gerektiğinde tedavi 8 haftaya kadar devam edilebilir. 4.ENDİKASYONLARI 26 NSAI ilaçlara bağlı ülserler de dahil olmak üzere mide ve duodenum ülserlerinin tedavisinde kullanılır. Ayrıca artrit nedeniyle NSAI ilaç kullanmakta olup, gastroduodenal hasar oluşma riski yüksek olan hastalarda, bu ilaçlara bağlı ülserlerin önlenmesi amacıyla kulllanılır. 6.KONTRENDİKASYONLARI Uterus tonusunu ve kontraksiyonlarını arttırdığından, düşük veya düşük tehdidine neden olabileceği için, hamile ve bir hamilelik düşünen kadınlarda kullanılmamalıdır. Ayrıca prostaglandinlere alerjisi olduğu bilinen hastalarda da kullanılmamalıdır. 7.YAN ETKİLERİ Diyare, bulantı, karın ağrısı, iştahsızlık, deri döküntüleri, pre ve postmenopozal kadınlarda menoraji, vajinal kanama ve menstruasyonlar arası dönemlerde kanama ve sersemlik hali (seyrek) gibi yan etkiler gözlenebilir. 27
MATERYAL VE METOD Ağustos 2004 – Mart 2005 tarihleri arasında Haydarpaşa Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi II. Kulak Burun Boğaz polikliniğine tinnitus şikayetiyle başvuran 15-75 yaşları arasında 30 hasta basit rastgele örnekleme yöntemiyle seçilmiştir. Vakaların seçiminde cinsiyet ve sosyal seviye farkı gözetilmemiştir. VAKALARIN SEÇİMİ Hasta seçiminde; • 15-75 yaşları arasında olması, • en az 6 aydır tinnitus yakınmasının olması, • kulak burun boğaz muayenesinin normal olması, • tinnitusa yol açabilecek bir işitme kaybının olmaması (saf ses odyogramda 30 dB’in altında işitme eşiğinin olması), • tinnitusa neden olabilecek bir KBB patolojisinin olmaması (Meniere hastalığı, objektif tinnitus nedenleri ve otoskleroz gibi), • kontrol altına alınmış hipertansiyon ve diabet dışında sistemik bir hastalığının olmaması, • bilinen bir nöropsikiyatrik hastalığının olmaması, • gebeliğin veya emzirme durumunun olmaması kriterleri göz önünde bulundurulmuştur. KULLANILAN GEREÇ VE YÖNTEM Kriterlere uyan her hastaya etyoloji, ayırıcı tanı ve takip açısından bazı testler ve incelemeler yapılmıştır. Bunlar; anamnez, ayrıntılı KBB muayenesi, tam kan sayımı ve rutin biyokimyasal tetkikler, odyolojik testler, AP/Lateral servikal grafi, Karotis ve Vertebral Arter Doppler Ultrasonografi rutin olarak yapılmıştır. Ayrıca gerekli görülen hastalardan internal akustik kanal manyetik rezonans incelemesi (MRI) gibi ileri tetkikler de istenmiştir. Bu muayene ve tetkikler sonucunda kriterlere uymayanlar çalışma dışı bırakılmıştır. Çalışmaya katılacak hastalar, hastalıkları ve tedavileri hakkında bilgilendirilmiştir. Araştırma ve kontrol grubundaki hastalara tedaviye başlamadan önce ve 43 günlük tedavi bitiminde odyolojik tetkik yapılmıştır. Odyolojik tetkik içinde saf ses odyogram ve yüksek frekans odyometrisi (tinnitus şiddeti ve frekansı için) bulunmaktadır. Odyolojik 28 muayene ve yüksek frekans odyometrisi Industrial Acoustics Company (IAC) standardında olan sessiz kabinde, Madsen Orbiter 922, çift kanallı ve yüksek frekans modüllü (20000 Hz’e kadar) odyometri cihazı kullanılarak yapılmıştır. Hastaların tinnitus şiddeti ve frekansı belirlenip 43 günlük tedavi sonunda tekrarlanmıştır. Frekans ve şiddeti belirleme perdeye uyarlanmış frekans (pitch-match frequency) ve şiddet eşlemesi (loudness match-dB SL) yöntemiyle yapılmıştır. Hastalardan tedavi öncesinde tinnitus şiddetini 10 üzerinden belirlemesi istenmiş ve bu işlem kontrolde tekrarlanmıştır. Bu değerlendirme için her defasında hasta ile birebir konuşularak, ‘duyduğu sesten ne kadar rahatsız olduğu’ sorulmuştur ve bu rahatsızlık derecesini 0-10 puan (0:Hiç duymuyorum ve rahatsız olmuyorum; 10:Duyduğum sesten dayanılmaz derecede rahatsız oluyorum) arasında bir notla değerlendirmesi istenmiştir. Tinnitusun hastada herhangi bir uyku problemi yaratıp yaratmadığı ve günlük işlerini yaparken dikkatini dağıtıp dağıtmadığı da bir mini anketle sorgulanmıştır (Ek-1). BULGULARIN DEĞERLENDİRİLMESİ Misoprostol grubundaki (n=15) hastalara 200µgr misoprostol içeren Cytotec (R) tabletler, orijinal kutularından çıkarıldıktan sonra plasebo ile aynı renk ve şekilde olan 15cc’lik kahverengi cam şişelere yirmi sekizer adet konularak etiketli bir şekilde verilmiştir. Muhtemel yan etkiler göz önüne alınarak misoprostol 200µgr/gün (günde tek doz) ile başlanıp, her beş günde 200µgr arttırılarak toplam 800µgr/gün (günde 4 defa 1 tablet) dozuna ulaşılmıştır ve bu doz 4 hafta devam ettirilmiştir. Buna rağmen bir hasta yan etkiler nedeniyle tedaviyi tamamlayamamıştır. Plasebo grubundaki (n=15) hastalara da aynı miktarda plasebo tablet eşit sürede verilmiştir. Plasebo tabletler Bilim İlaç Sanayi tarafından %75 laktoz, %25 sellüloz ve bu ikisinin toplam ağırlığının %1’i kadar Mg-Stearat içerecek şekilde hazırlatılmıştır. Bu tabletler 15cc’lik kahverengi cam şişelere yirmi sekizer adet konularak etiketlenmiştir. Çalışma kapsamına alınacak hastaların hangi grupta yer alacağı basit rastgele örnekleme ile belirlenmiştir. Odyolojik tetkikleri yapan odyometriste, hastanın hangi grupta yer alacağı konusunda bilgi verilmemiştir. Çalışmaya katılan hastalara araştırma süresince ek bir medikasyon uygulanmamasına özen gösterilmiştir. Hastalar tedavi öncesinde muhtemel yan etkiler konusunda bilgilendirilip, yan etkilerin ortaya çıkması durumunda doktoruna başvurması istenmiştir. Bu durumda ilacın kullanımı önce bir süre doz azaltılarak devam edilecek, yine tolere edilemezse kesilecektir ve çalışma dışı bırakılacaktır. 29 Yukarıda anlatılan yöntemler hastanın ilk başvuru anından itibaren doldurulmaya başlanan ‘Misoprostol’un Tinnitusta Kullanımı Formu’na (Ek-1) işlenmiştir. Bu formda tinnitus frekans ve şiddeti, subjektif skorlar, uyku paterni, dikkat yeteneği ve yan etki başlıkları yanında hastanın demografik özellikleri, tinnitusun ayrıntılı özellikleri, etyoloji ve özgeçmiş sorguları bulunmaktadır. Çalışmanın düzelme oranları sonuçların birey bazında değerlendirilmesiyle ortaya konulmuştur. Düzelmenin major kriterleri olarak ; • Hastaların başlangıç ve 43 günlük tedavi sonunda ölçülen tinnitus şiddetleri arasında 15 dB ve üzerinde farkın olması (tedavi bitiminde ölçülen toplam tinnitus şiddetinin en az 15 dB düşmesi), • Başlangıç ve 43 günlük tedavi sonunda ölçülen tinnitus skorları arasında 3 puan ve üzerinde farkın olması (tinnitusun hastaya verdiği rahatsızlık duygusunun 10 üzerinden en az 3 puan gerilemesi) kabul edilmiştir. Düzelmenin minor kriterleri olarak ise; • Uyku paterni, • Dikkat yeteneğinin birey bazında değerlendirilmesi kabul edilmiştir. Tinnitusun frekansı; perdeye uyarlanmış frekans güvenilirliğinin hastadan hastaya değişmesi, her iki hastadan birinde diğer bulgular aynı kalırken frekansın günden güne ya da aynı gün içinde değişiklik göstermesi yönleriyle ‘tanısal değeri olmadığı için’ düzelme kriterleri arasında kullanılmamıştır (1). Çalışmamızda istatistiksel analizler GraphPad Prisma V.3 paket programı ile yapılmıştır.Verilerin değerlendirilmesinde tanımlayıcı istatistiksel metotların (ortalama, standart sapma) yanı sıra ikili grupların karşılaştırmasında Mann-Whitney-U testi, ikili grupların tekrarlayan ölçümleri Wilcoxon testi, nitel verilerin karşılaştırmalarında ise ki-kare testi yapılmıştır. Sonuçlar, anlamlılık p<0,05 düzeyinde değerlendirilmiştir.
MİSOPROSTOL’UN TİNNİTUSTA KULLANIM FORMU Hastanın Adı soyadı: Yaşı: Cinsiyeti: Mesleği: Tarih: Telefon numarası: Tinnitusun süresi, karakteri: Etkilenen kulak: Özgeçmişi: Soygeçmişi: Alışkanlıkları: Kullandığı ilaçlar: KBB muayenesi: Odyolojik tetkik: Kan tetkikleri: Servikal grafi: Doppler: ETYOLOJİ Akustik travma Yok: Var Ototoksik ilaçlar Yok: Var: Aspirin NSAID Aminoglikozidler Furosemid Diğer Mekanik travma Yok: Var: Cerrahi Yok: Var: KBB cerrahisi Beyin cerahisi Diğer hastalıklar ve ilaç kullanımı Yok: Var: Hipertansiyon(HT) Diabet(DM) TİNNİTUS FREKANSI(Hz) VE ŞİDDETİ(dB) Frekans Değer Tarih Şiddet Değer 31 Başlangıç Başlangıç 43.gün 43.gün SUBJEKTİF SKORLAR(puan) Skor Değer Tarih Başlangıç 43.gün UYKU PATERNİ VE DİKKAT YETENEĞİ 1)Başlangıçta aşağıdaki kodlardan biri verilecek Uyku için Dikkat yeteneği için Normal (1) Gün içinde dikkati normal (1) Uykuya dalmayı geciktiriyor (2) Dikkat hafif etkileniyor ama (2) işlerini yapabiliyor Uyutmuyor (3) Dikkatini etkiliyor işlerini (3) yapamıyor 2)Tedavi bitiminde aşağıdaki kodlardan biri verilecek Daha kötü(DK) Bir önceki ile aynı(A) Daha iyi:(Dİ) Uyku Kod Tarih Dikkat Kod Başlangıç Başlangıç 43.gün 43.gün
DOZ DEĞİŞİKLİĞİ Doz değişikliği yapılmışsa Tarih: Miktar: Neden: Sonucu: YAN ETKİ TAKİBİ Yan etki Tarih ve sonuç Diyare (1) Bulantı (2) Karın ağrısı (3) Iştahsızlık (4) Döküntü (5) Diğer (6)
BULGULAR
Ağustos 2004 – Mart 2005 tarihleri arasında Haydarpaşa Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi II. Kulak Burun Boğaz polikliniğine tinnitus şikayetiyle başvuran 15-75 yaşları arasında 30 hasta basit rastgele örnekleme yöntemiyle seçildi. Bu hastalar Misoprostol grubunda 15 hasta, Plasebo grubunda 15 hasta olacak şekilde rastgele iki gruba ayrıldı. Misoprostol grubundaki 1 hasta yan etkilerden dolayı tedaviyi tamamlayamadı. Toplam 29 hastanın 13’ü (%44,8) erkek, 16’si (%55,2) kadındı. Çalışmaya katılan tüm hastaların yaş ortalaması 49,52±11,43 idi (yaş aralığı=24-73). Misoprostol grubundaki hastaların demografik özellikleri ve tinnitus ölçüm değerleri tedavi öncesi ve sonrasında Tablo-3 ve Tablo-4’de gösterilmiştir. Plasebo grubundaki hastaların değerleri ise Tablo-5 ve Tablo-6’da gösterilmiştir. Misoprostol grubundaki 14 hastanın 8’i erkek, 6’sı kadındı. Hastalar 30-73 yaş aralığına ve 51,79±11,57 yaş ortalamasına sahiptiler. Hastaların 8’inde çift taraflı, 6’sında tek taraflı tinnitus mevcuttu. Sağ kulak 9 vakada , sol kulak 13 vakada etkilenmişti. Hastalar 8 ayla 60 ay arasında değişen ortalama 18±16,56 ay süreli tinnitusa sahiptiler. Tinnitus 12 hastada sürekli, 2 hastada aralıklı idi. 9 hasta ani başlangıç öyküsü veriyordu. Plasebo grubundaki 15 hastanın 5’i erkek, 10’u kadındı. Hastalar 24-64 yaş aralığına ve 47,4±11,27 yaş ortalamasına sahiptiler. Hastaların 11’inde çift taraflı, 4’ünde tek taraflı tinnitus mevcuttu. Sağ kulak 14 vakada, sol kulak 12 vakada etkilenmişti. Hastalar 12 ayla 96 ay arasında değişen ortalama 29,6±16,11 ay süreli tinnitusa sahiptiler. Tinnitus bu gruptaki tüm hastalarda sürekli idi. 9 hasta ani başlangıç öyküsü veriyordu. Hastaların bu özellikleri Şekil-2’de gösterilmiştir.
Tinnitus özelliklerinin gruplara göre dağılımı 1
Bu iki grup yaş, cinsiyet, tinnitus süresi, tipi ve etkilediği kulak bakımından karşılaştırıldığında gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark gözlenmemiştir (yaş için p=0,394; cinsiyet için p=0,198; tinnitus süresi için p=0,067; süreklilik için p=0,129; ani başlangıç için p=0,812 ve taraf için p=0,128) (Tablo-7). Tablo-7: Gruplara göre hasta özelliklerinin karşılaştırılması Misoprostol Grubu(n:14 ) Plasebo Grubu (n:15) MW P Yaş 51,79±11,57 47,4±11,27 85,5 0,394 Süre 18±16,56 29,6±16,11 33,5 0,067 Cinsiyet Erkek 8 57,1% 5 33,3% Kadın 6 42,9% 10 66,7% χ²:1,66 0,198 Süreklilik (-) 2 14,3% 0 0,0% (+) 12 85,7% 15 100,0% χ²:2,30 p=0,129 37 Ani Başlangıç (-) 5 35,7% 6 40,0% (+) 9 64,3% 9 60,0% χ²:0,056 p=0,812 Taraf Sağ 1 7,1% 3 20,0% Sol 5 35,7% 1 6,7% Bilateral 8 57,1% 11 73,3% χ²:4,11 p=0,128 Tinnitus etyolojisine bakıldığında misoprostol grubundaki 6 hastada akustik travma, 3 hastada ototoksik ilaç kullanımı (1’inde aspirin, 1’inde NSAI ilaçlar ve diğerinde ise aspirin ve NSAI ilaçların birlikte kullanımına bağlı ), 1 hastada mekanik travma, 1 hastada diabet ve 1 hastada da hipertansiyon öyküsü mevcuttu. Plasebo grubunun etyolojisinde ise 5 hastada akustik travma, 4 hastada ototoksik ilaç kullanımı (1’inde aspirin, 3’ünde NSAI ilaç kullanımına bağlı ), 1 hastada mekanik travma, 1 hastada diabet ve 1 hastada da hipertansiyon öyküsü mevcuttu (Şekil-3). Tinnitus etyolojisi açısından iki grup karşılaştırıldığında, misoprostol ve plasebo grupları arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark gözlenmemiştir (akustik travma için p=0,597; ototoksik ilaç için p=0,742; mekanik travma için p=0,979; diğer hastalıklar için p=0,997) (Tablo-8)
Tinnitus etyolojisinin gruplara göre dağilımı 2
Bu verilerden, hastaların demografik ve tinnitus özellikleri açısından gruplar arasında dağılım farkı olmadığı yani grupların homojen olduğu sonucuna varılmıştır. Tablo-8: Gruplara göre tinnitus etyolojisinin karşılaştırılması Misoprostol Grubu(n:14) Plasebo Grubu (n:15) Akustik Travma Yok 8 57,1% 10 66,7% χ²:0,279 Var 6 42,9% 5 33,3% p=0,597 Ototoksik Yok 11 78,6% 11 73,3% χ²:0,109 Var 3 21,4% 4 26,7% p=0,742 Mekanik Travma Yok 13 92,9% 14 93,3% χ²:0,003 Var 1 7,1% 1 6,7% p=0,979 Cerrahi Girişim Yok 14 100,0% 15 100,0% Var 0 0,0% 0 0,0% Başka Hastalık Yok 12 85,71% 13 86,67% DM 1 7,14% 1 6,67% χ²:0,005 HT 1 7,14% 1 6,67% p=0,997 TİNNİTUS FREKANSLARININ KARŞILAŞTIRILMASI: Başlangıç ve tedavi sonunda belirlenen tinnitus frekansları gruplarda ayrı ayrı değerlendirildiğinde; hem misoprostol hem de plasebo grubu içindeki frekans farkının istatistiksel olarak anlamsız olduğu bulunmuştur (misoprostol grubu için p= 0,589; plasebo grubu için p=0,727). Her iki grup birbiri ile karşılaştırıldığında da tedavi öncesi ve sonrasında frekans değerlerinde istatistiksel olarak anlamlı bir fark saptanmamıştır (tedavi öncesinde p=0,711; tedavi sonrasında p=0,609) ( Tablo-9). Tablo-9: Grupların tinnitus frekanslarının karşılaştırılması Misoprostol Grubu(n:22) Plasebo Grubu (n:24) MW p Tinnitus Frekansı (Hz) Tedavi Öncesi 8113,63±1851,20 8458,33±2120,89 248 0,711 Tedavi Sonrası 8295,45±2027,54 8708,33±2540,61 501 0,609 Z -0,540 -0,349 p 0,589 0,727 39 TİNNİTUS ŞİDDETLERİNİN KARŞILAŞTIRILMASI: Başlangıçta ve tedavi sonunda belirlenen tinnitus şiddetleri gruplarda ayrı ayrı değerlendirildiğinde; misoprostol grubu içindeki şiddet farkının (tedavi öncesi: 65,28±20,65 dB; tedavi sonrası: 55,38±18,6 dB) istatistiksel olarak anlamlı (p=0,0001), plasebo grubu içindeki şiddet farkının (tedavi öncesi: 65,28±18,08 dB; tedavi sonrası: 63,25±19,5 dB) ise istatistiksel olarak anlamsız (p=0,095) olduğu bulunmuştur. Şekil-4’de sonuçlar grafik olarak gösterilmiştir.
SUBJEKTİF TİNNİTUS SKORLARININ KARŞILAŞTIRILMASI:
Başlangıç ve tedavi sonunda belirlenen subjektif tinnitus skorları gruplarda ayrı ayrı 40 değerlendirildiğinde; hem misoprostol hem de plasebo grubu içindeki skor farkının (misoprostol grubu için: tedavi öncesi 5,93±1,38 puan, tedavi sonrası 3,86±1,61 puan; plasebo grubu için: tedavi öncesi 5,8±1,01 puan, tedavi sonrası 4,67±1,18 puan) istatistiksel olarak anlamlı ( misoprostol grubu için p=0,003; plasebo grubu için p=0,032) olduğu bulunmuştur. Fakat bu anlamlılık misoprostol grubunda plasebo grubuna kıyasla çok daha fazladır. Şekil- 5’de sonuçlar grafik olarak gösterilmiştir.
Misoprostol ve plasebo gruplarında tedavi öncesi ve sonrasında belirlenen subjektif tinnitus skor grafiği Her iki grup birbiri ile karşılaştırıldığında subjektif skor değerleri arasında tedavi öncesinde istaristiksel olarak anlamsız (p=0,733), tedavi sonrasında ise istatistiksel olarak anlamlı (p=0,048) bir fark saptanmıştır (Tablo-11). Tablo-11: Grupların tedavi öncesi ve sonrası subjektif tinnitus skorlarının karşılaştırılması Misoprostol Grubu(n:14 ) Plasebo Grubu (n:15) MW p Subjektif Skor (0-10 puan) Tedavi Öncesi 5,93±1,38 5,8±1,01 97,5 0,733 Tedavi Sonrası 3,86±1,61 4,67±1,18 61 0,048 Z -3,21 -2,14 p 0,003 0,032 UYKU PATERNİNİN DEĞERLENDİRİLMESİ: Hastaların başlangıç ve tedavi sonunda uyku paterninin karşılaştırılmasında gruplar ayrı ayrı değerlendirildiğinde; 41 misoprostol grubunda başlangıçta 9 hasta uyku problemi yaşarken, tedavi sonunda 4 hastada uyku problemi kalmıştır. Bu durumda her ne kadar gözle görülür bir düzelme olmasına rağmen istatistiksel olarak anlamlı bir sonuç elde edilememiştir (p=0,07). Plasebo grubunda ise başlangıçta 14 hasta uyku problemi yaşarken, tedavi sonunda 11 hastada uyku problemi kalmıştır ve bu da istatistiksel olarak anlamlı değildir (p=0,375). Şekil-6’da sonuçlar grafik olarak gösterilmiştir.
Tedavi öncesi ve sonrasında uyku paterni ve dikkat yeteneğinin misoprostol ve plasebo grupları içinde dağılımı Her iki grup birbiri ile karşılaştırıldığında, tedavi öncesinde iki grup arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark (p=0,092) saptanmamasına rağmen, tedavi sonrasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark (p=0,04) saptanmıştır (Tablo-12). Tablo-12: Grupların tedavi öncesi ve sonrası uyku paternlerinin karşılaştırılması
Misoprostol Grubu(n:14) Plasebo Grubu (n:15) Uyku Patterni (Tedavi Öncesi) Normal 5 35,7% 1 6,7% Uykuya Dalmayı Geciktiriyor 7 50,0% 13 86,7% χ²:4,77 Uyutmuyor 2 14,3% 1 6,7% p=0,092 Uyku Patterni (Tedavi Sonrası) Normal 10 71,4% 4 26,7% Uykuya Dalmayı Geciktiriyor 3 21,4% 10 66,7% χ²:6,31 Uyutmuyor 1 7,1% 1 6,7% p=0,04 Mc Nemar’s p=0,07 p=0,375 42 DİKKAT YETENEĞİNİN DEĞERLENDİRİLMESİ: Hastaların başlangıç ve tedavi sonunda dikkat yeteneğinin karşılaştırılmasında, gruplar ayrı ayrı değerlendirildiğinde; misoprostol grubunda başlangıçta 8 hasta gün içinde dikkat problemi yaşarken, tedavi sonunda 2 hastada dikkat problemi kalmıştır ve bu sonuç istatistiksel olarak anlamlıdır (p=0,031). Plasebo grubunda ise başlangıçta 11 hasta gün içinde dikkat problemi yaşarken, tedavi sonunda 6 hastada dikkat problemi kalmıştır ve fakat bu sonuç istatistiksel olarak anlamlı değildir (p=0,063). Şekil-6’da sonuçlar grafik olarak gösterilmiştir. Her iki grup birbiri ile karşılaştırıldığında, tedavi öncesinde ve sonrasında iki grup arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark (tedavi öncesinde p=0,359; tedavi sonrasında p=0,122) saptanmamıştır (Tablo-13). Tablo-13: Grupların tedavi öncesi ve sonrası dikkat yeteneğinin karşılaştırılması Misoprostol Grubu(n:14 ) Plasebo Grubu (n:15) Dikkat Yeteneği (Tedavi Öncesi) Gün içinde dikkati normal 6 42,9% 4 26,7% χ²:0,840 Dikkati hafif etkileniyor ama işlerini yapıyor 8 57,1% 11 73,3% p=0,359 Dikkat Yeteneği (Tedavi Sonrası) Gün içinde dikkati normal 12 85,7% 9 60,0% χ²:2,39 Dikkati hafif etkileniyor ama işlerini yapıyor 2 14,3% 6 40,0% p=0,122 Mc Nemar’s p=0,031 p=0,063 Çalışmada düzelmenin majör kriterleri olarak tinnitus şiddeti ve subjektif tinnitus skoru kabul edilmiştir. Tedavi öncesi ve sonrasında tinnitus şiddetindeki azalma, iki grup birbiri ile karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlıdır (p=0,011) (Tablo-14). Bu değişim farkı subjektif tinnitus skoru içinde iki grup arasında istatistiksel olarak anlamlı saptanmıştır (p=0,022) (Tablo-14). Şekil-7’de tedavi öncesi ve sonrasında iki majör kriterin değişim farkı grafik olarak gösterilmiştir. Tablo-14: Tedavi öncesi ve sonrası majör kriterlerin değişim farklarının gruplar arasındaki karşılaştırılması DEĞİŞİM FARKI Misoprostol Grubu(n:14) Plasebo Grubu (n:15) MW p Tinnitus Şiddeti (dB) 9,90±7,86 2,03±6,75 135,5 0,011 43 Subjektif Skor (puan) 2,07±1,38 1,13±1,88 53,5 0,022
Tedavi öncesi ve sonrası majör kriterlerin değişim farklarının gruplar arasındaki dağılımı DÜZELME ORANLARININ MAJÖR KRİTERLERİ 1)
Tinnitus şiddetinin birey bazında incelenmesi: Hastaların başlangıç ve tedavi sonunda ölçülen toplam tinnitus şiddetleri arasında 15 dB ve üzerinde farkın olması düzelme kriteri olarak alınmıştır. Buna göre misoprostol grubundaki 14 hastanın 8’inde düzelme elde edilmiştir ve düzelme oranı 57,1%’dir. Plasebo grubundaki 15 hastadan ise 2’sinde düzelme gözlenmiştir. Bu grubun düzelme oranı %13,4’dür (Tablo-15). Misoprostol ve plasebo 44 grupları biribiri ile karşılaştırıldığında tinnitus şiddetindeki düzelme oranı misoprostol grubunda istatistiksel olarak daha anlamlıydı (p=0,03). Tablo-15: İki grupta tinnitus şiddetindeki düzelme oranlarının birey bazında karşılaştırması Tinnitus şiddeti Misoprostol Grubu (n=14) Plasebo Grubu (n=15) <15 dB 6 42,9% 13 86,6% χ²:4,36 ≥15 dB 8 57,1% 2 13,4% p=0,03 Toplam hasta sayısı 14 100% 15 100,0% 2) Subjektif tinnitus skorlarının birey bazında incelenmesi: Hastaların başlangıç ve tedavi sonunda belirlenen tinnitus skorları arasında 3 puan ve üzerinde farkın olması düzelme kriteri olarak alınmıştır. Buna göre misoprostol grubundaki 14 hastanın 6’sında düzelme elde edilmiştir. Düzelme oranı %42,9’dur. Plasebo grubundaki 15 hastadan ise 3’ünde düzelme gözlenmiştir. Bu grubun düzelme oranı %20’dir (Tablo-16). Misoprostol ve plasebo grupları biribiri ile karşılaştırıldığında subjektif tinnitus skorundaki düzelme oranları istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır (p=0,353). Tablo-16: İki grupta subjektif tinnitus skorundaki düzelme oranlarının birey bazında karşılaştırması Subjektif tinnitus skoru Misoprostol Grubu (n=14) Plasebo Grubu (n=15) <3 8 57,1% 12 80% χ²:0,861 ≥3 6 42,9% 3 20% p=0,353 Toplam hasta sayısı 14 100% 15 100% Başarı elde edilen hastalardaki etyolojik nedenler incelendiğinde tinnitus şiddetine göre en yüksek düzelmenin tinnitus dışında ek bir hastalığı olan kişilerde olduğu görülmüştür (%100). Fakat bu grup hasta sayısı çok azdır (n=2). İkinci en yüksek düzelme ise akustik travma ve ototoksik ilaç kullanma öyküsü veren hastalarda olmuştur (%66,6) (Tablo-17). Tablo-17: Etyolojik nedene göre düzelme oranlarının misoprostol grubundaki dağılımı 45 ETYOLOJİK NEDEN Tinnitus şiddetinde düzelme elde edilen hastalar % Tinnitus skorunda düzelme elde edilen hastalar % Akustik travma (n=6) 4 66,6 2 33,3 Mekanik travma (n=2) 0 0 0 0 Ototoksisite (n=3) 2 66,6 2 66,6 Başka hastalık (n=2) 2 100 1 50 Toplam 8 6 DÜZELME ORANLARININ MİNÖR KRİTERLERİ 1)Uyku paterni: Hastaların başlangıç ve tedavi sonunda uyku durumlarına ilişkin verdikleri yanıtların değişimi birey bazında incelendiğinde, tedaviye başlamadan önce misoprostol grubunda duyduğu sesin uykuya dalmayı geciktirdiğini belirten 7 ve duyduğu sesin uyutmadığını söyleyen 2 olmak üzere toplam 9 hastanın; 6’sı tedavi sonrasında uykularının daha iyi olduğunu (%66,6), 2’si aynı kaldığını (%22,2) ve 1’i ise daha kötü olduğunu (%11,2) belirtti. Plasebo grubunda duyduğu sesin uykuya dalmayı geciktirdiğini belirten 13 ve duyduğu sesin uyutmadığını söyleyen 1 olmak üzere toplam 14 hastanın; 4’ü tedavi sonrasında uykularının daha iyi olduğunu (%28,5), 9’u aynı kaldığını (%64,3) ve 1’i ise daha kötü olduğunu (%7,2) belirtti (Tablo-12). Yani uyku paterninde tedavi sonunda; misoprostol grubunda %35,8 oranında düzelme varken, plasebo grubunda ise %20 oranında düzelme vardır (Tablo-18). Bu durumda misoprostol grubunda çok daha belirgin olmak üzere hastaların çoğunluğunun tedavi sonunda uyku paternlerinin düzeldiği sonucuna varılmaktadır. Tablo-18: İki gruptaki uyku paterninin dağılımı Misoprostol grubu (n=14) Plasebo grubu (n=15) Uyku Problemi Var Yok Var Yok Tedavi öncesi 9 %64,3 5 %35,7 14 %93,4 1 %6,6 Tedavi sonrası 4 %28,5 10 %71,5 11 %73,4 4 %26,6 2)Dikkat yeteneği: Hastaların başlangıç ve tedavi sonunda dikkat yeteneklerine ilişkin verdikleri yanıtların değişimi birey bazında incelendiğinde, tedaviye başlamadan önce 46 misoprostol grubunda duyduğu sesin dikkatini hafif etkilediğini ancak günlük işlerini yapabildiğini belirten 8 hastanın; 6’sı tedavi sonrası dikkat yeteneklerinin daha iyi olduğunu (%75), 2’si ise aynı kaldığını (%25) belirtti. Plasebo grubunda duyduğu sesin gün içinde dikkatini hafif etkilediğini belirten 11 hastanın; 5’i tedavi sonrasında dikkat yeteneklerinin daha iyi olduğunu (%45,4), 6’sı ise aynı kaldığını (%54,5) belirtti (Tablo-13). Yani dikkat yeteneğinde tedavi sonunda; misoprostol grubunda %42,8 oranında düzelme varken, plasebo grubunda %33,3 oranında düzelme vardır (Tablo-19). Bu durumda misoprostol grubunda çok daha belirgin olmak üzere hastaların çoğunluğunun tedavi sonunda dikkat yeteneklerinde düzelme olduğu sonucuna varılmaktadır. Tablo-19: İki gruptaki dikkat yeteneğinin dağılımı Misoprostol grubu (n=14) Plasebo grubu (n=15) Dikkat Problemi Var Yok Var Yok Tedavi öncesi 8 %57,1 6 %42,9 11 %73,3 4 %26,7 Tedavi sonrası 2 %14,3 12 %85,7 6 %40 9 %60 YAN
ETKİLERİN DEĞERLENDİRİLMESİ:
Yan etkiler açısından misoprostol grubundaki 15 hastadan 6’sında yan etki gözlendi. Bu hastalardan biri yan etkilerden dolayı tedaviyi tamamlayamadı. Diare (n=2), bulantı (n=3) ve karın ağrısı (n=5) gözlenen yan etkilerdi. Plasebo grubunda ise 15 hastadan 2’sinde yan etki olarak karın ağrısı (n=2) gözlendi (Şekil-8). Bu değerler iki grup arasında karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı değillerdi (Tablo-20).
Gruplara göre yan etkilerin karşılaştırılması
Misoprostol Grubu(n:14) Plasebo Grubu (n:15) Diare Yok 12 85,7% 15 100,0% χ²:2,39 Var 2 14,3% 0 0,0% p=0,129 Bulantı Yok 11 78,6% 15 100,0% χ²:3,58 Var 3 21,4% 0 0,0% p=0,058 Karın Ağrısı Yok 9 64,3% 13 86,7% χ²:1,98 Var 5 35,7% 2 13,3% p=0,159 İştahsızlık Yok 14 100,0% 15 100,0% Var 0 0,0% 0 0,0% Döküntü Yok 14 100,0% 15 100,0% Var 0 0,0% 0 0,0% Yan etki görülme sıklığı, misoprostol ve plasebo grupları arasında biribiri ile karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı bir sonuç elde edilmemiştir (p=0,215) (Tablo- 21). Tablo-21: İki grupta yan etki görülme sıklığının karşılaştırılması Misoprostol Grubu Plasebo Grubu Yan Etki (-) 9 60% 13 86,7% χ²:1,53 Yan Etki (+) 6 40% 2 13,3% p=0,215 Toplam 15 100,0% 15 100,0%
TARTIŞMA
Tinnitus, son yılların otonöroloji alanında üzerinde en çok çalışma yapılan konularından biri olup beraberinde olgularda birçok sorunlara yol açabilen bir semptomdur. Tinnitus fizyopatolojisi, henüz tam olarak aydınlatılamamış, üzerinde çalışmaların devam ettiği tartışmalı bir konudur (43). Hastaların çoğu, tinnitusları ile başa çıkabilmektedir. Bu hastalar için tinnitus yaşamlarında önemli bir problem olmaktan ziyade bir semptomdur. Bununla beraber hastaların küçük bir grubunda, tinnitus yaşamlarında önemli hale gelmektedir. Kişinin hayatında zorlanması ve önemli aktivitelere etkisi açısından tinnitus önemlidir. Tinnitusun kişinin yaşamını ne ölçüde etkileyeceği, şiddetine, frekansına ve tinnitusun hasta için önemine bağlıdır. Aynı zamanda tinnitusa önemli psikolojik rahatsızlıklar eşlik edebilmektedir. Bunlardan bazıları; anksiyete, depresyon, sinirlilik ve uyku problemidir. Vakaların çoğunluğunda bu semptomlar tinnitusun sonucu olabilir ancak bunun yanında çevresel stresin artması ve tinnitusun farkına varılması da tinnitusun artmasına neden olabilmektedir (41,89). Tinnitus tedavisindeki amaç mümkünse tinnitusu tamamen ortadan kaldırmak, bunun mümkün olmadığı durumlarda ise hastaya daha az rahatsızlık vermesini sağlamaktır. Birçok yazara göre tinnitusun bir hastalık olarak tedavisi ütopidir. Fakat sık olarak karşılaşılan tinnituslu hastalarla uğraşmak ise otolojik bir zorunluluktur. Tinnitus yaşam boyunca en fazla 40-80 yaşları arasında görülmektedir (1,12). Bizim çalışmamızda, çalışmaya katılan tüm hastaların yaş ortalaması 49,52±11,43 olup, genel kabul gören sınırlar içindedir. Her iki cins de tinnitustan eşit oranda etkilenir ve tinnitus %50 hastada bilateraldir (4,12). Briner, House ve arkadaşlarının (7) yaptığı çalışmada erkek/kadın oranı 2,42 iken; Yılmaz, Akkuzu ve arkadaşlarının (6) yaptığı çalışmada bu oran 1,86 olarak bulunmuş ve hastaların %42,5’in de çift taraflı tinnitusa rastlanmıştır. Çalışmamızda ise erkek/kadın oranı 0,81’dir (%44,8’i erkek, %55,2’i kadın). Tinnitus lokalizasyonu ise; 19 hastada (%65,5) çift taraflı, 10 hastada (%34,5) tek taraflıdır. Çalışmaların sonuçları karşılaştırıldığında bu oranlarda görülen dengesizliğin çalışma hasta sayılarındaki kısıtlılıktan ileri geldiği düşünülmüştür. Tinnitus frekansının genellikle 2000 Hz üzerinde olduğu, 3000 ile 4000 Hz’de pik yaptığı ve çoğunlukla da 4000 Hz’de bulunduğu otörler tarafından kabul edilmektedir (1,2,4,6). Briner, House ve arkadaşları yaptıkları çalışmada tinnitus frekanslarının 49 ortalamasını 2718 Hz olarak bulmuşlardır (7). Yılmaz, Akkuzu ve arkadaşları ise yaptıkları çalışmada başlangıçta tinnitus frekanslarının ortalamasını 5796,67±3017,89 Hz olarak bulmuşlardır (6). Bizim çalışmamızda ise bu ortalama 8293,47±1982,07 Hz olarak saptanmıştır. Sonuçlardaki bu farklılıkların, tinnitus frekansının her iki hastadan birinde günden güne hatta aynı gün içinde bile değişiklik gösterebilmesine bağlanmıştır (1,2,5,6). Tinnitus frekansındaki bu değişkenlik nedeniyle de çalışmamızda frekans düzelme kriteri olarak alınmamıştır. İşitme kaybı olan bireylerde tinnitus görülme olasılığının arttığı çeşitli çalışmalarda savunulmuştur (4,9,14). Axelsson ve Ringdahl 3600 kişiyi dahil ettikleri çalışmalarında normal işitenlere göre işitme kayıplılarda daha fazla tinnitus görüldüğü ve uyku ile ilgili rahatsızlıkların tinnitusun şiddeti ile birlikte arttığını rapor etmişlerdir (21). Briner, House ve arkadaşlarının 24 tinnituslu hasta üzerinde yaptıkları çalışmada ise hastalarda işitme kaybı olup olmadığına dair bir bilgi verilmemiştir (7,82). Yılmaz, Akkuzu ve arkadaşlarının 40 tinnituslu hasta üzerindeki çalışmasında ise işitme kaybı olan hastalar da çalışmaya dahil edilmiştir (6). Biz 30 dB’den fazla işitme kaybı olan hastaları etyolojik değerlendirmeyi etkilememesi açısından çalışmaya dahil etmedik. Tinnitus tedavisinin nasıl yapılması gerektiği konusunda literatürde değişik görüşler mevcuttur. Hazell (99), hastanın ayrıntılı bir değerlendirmesinden sonra uygun tedavi yöntemine karar verilmesi gerektiğini savunmaktadır. Araştırmacıya göre, tinnitus şikayeti ile başvuran hasta, kulak burun boğaz muayenesi ve odyolojik muayeneden geçtikten sonra olası fizyolojik ve patolojik sebepler araştırılmalıdır. Hastanın şikayetleri şiddetli ise işitme kaybı olup olmadığı araştırılmalı gerekirse tinnitusu maskeleyebilmesi için cihaz önerilmelidir. İşitme kaybı yoksa ‘tinnitus masker’ önerilmeli ve hasta durumundan memnun ise kontrole çağrılmalıdır. Fakat hasta fayda görmemiş ise hasta ile bir görüşme daha yapıp ilaç tedavisi, elektrik stimülasyonu ya da psikiyatrik yardım alıp almaması gerektiğine karar verilmeli ve yönlendirilmelidir. İdiopatik tinnitusu olan 16 hastaya TENS uygulayan Cenik ve arkadaşları tedavi sonunda elde edilen kısmen veya tam başarı oranının %60 olduğunu bildirmişlerdir (42). Tinnitus tedavisinde biofeedback ve TENS’in etkisini karşılaştırmak amacıyla Şenol ve arkadaşları 40 tinnituslu hastanın 20’sine biofeedback, 20’sine ise TENS uygulamışlar; her iki uygulamanın da tinnitus tedavisinde etkili olduğunu fakat biofeedback tedavisinin TENS’e göre daha kısa sürede etki gösterdiğini belirtmişlerdir (100). 50 217 tinnituslu hasta serilerinde Külahlı ve arkadaşları sebebi belirlenebilen hastalarda sebebe yönelik olmak üzere cerrahi veya medikal tedavi uygulamanın, belirli bir patoloji tespit edilemeyen hasta grubunda ise ‘güven vermenin ve teskin etmenin’ en etkili tedavi olduğunu belirtmişlerdir (101). Tinnitus tedavisinde ilaçların kullanımına olumlu bakan görüşler olduğu gibi (75,102) kullanılmasına destek vermeyen görüşler de literatürde mevcuttur. Tinnitus tedavisinde halen Amerikan Besin ve İlaç Yönetiminin (FDA) onayladığı farmakolojik ajan bulunmamaktadır (4,70). Buna karşılık birçok ilaç tedavide denenmektedir. İnatçı tinnitusu olan erişkin hastalarda Tezel ve Hızalan lokal anestezik olan lidokain ile yapılan test sonrasında, antikonvülzan grubu ilaçlardan karbamazepin kullanmışlar ve hastaların %18,1’inin tam, %50’sinin kısmen iyileştiğini, %31,9’unun ise hiçbir iyileşme belirtisi göstermediğini bildirmişlerdir (102). Colman lidokain kullanarak yaptığı çalışmasında 64 tinituslu hastanın 32’sine lidokain, 32’sine ise plasebo vermiş, lidokain verdiği grupta 25 hastada değişik oranlarda iyileşme olurken 7 hastada hiç iyileşme olmadığını belirtmiştir. Plasebo verilen grupta ise 4 hastada değişik oranlarda iyileşme olurken 28 hastada ise hiç iyileşme olmadığını belirtmiştir. Lidokain’in, santral sinir sisteminde anormal spontan hiperaktiviteyi azalttığı, nöral refrakter periyodu uzattığı ve iç kulakta koklear nöral transdüksiyon mekanizmasında rol oynayan melaninle birlikte bağlandığı belirtilmiştir (102). Huslhof ve Vermeij lidokain ve tocainide’in tinnitus tedavisindeki yerini karşılaştırmak için bir çalışma yapmışlardır. Lidokain’in intravenöz yolla ve tocainide’inin de oral yolla verilmesi suretiyle elde edilen bulgular karşılaştırılmıştır. Sonuçlar arasında anlamlı bir korelasyon bulunamamıştır (75). Trisiklik antidepresan ilaç tedavisinin hastalarda görülen moral bozukluğunu azalttığı ve kronik ağrı olaylarında hastalara yardımcı olduğu bildirilmiştir. Antidepresan tedavide amacın tinnitusu eradike etmek değil, hastalara tinnitusla birlikte yaşama kabiliyeti kazandırmak olduğu ve bu tedavinin en az 6 ay devam etmesinin faydalı olduğu belirtilmiştir (17). Marion ve Cevette de tinnitusa ancak, anksiyete ve depresyon semptomlarının eşlik ettiği durumlarda antidepresan terapinin yararlı olabileceğini belirtmektedir (103). Huslhof ve arkadaşları vazodilatör ilaç olan nicotinamide’in etkinliğini araştırmak için plasebo kontrollü çift-kör bir çalışma planlamışlar, 24 olguya 70mg nicotinamide içeren ve 24 olguya da sellüloz içeren kapsüllerden dört hafta süreyle oral yoldan vermişlerdir. Sonuçta tinnitus nicotinamide alan olguların 2’sinde (%8) ve plasebo alan olguların 3’ünde (%13) azalarak rahatsızlık vermeyecek bir seviyeye gerilemiştir (104). 51 Shambough 1986 yılında 60 yaş üzerinde çinko seviyesinde önemli miktarlarda azalmalar olduğunu ve bu durumun bazı presbiakuzi, tinnitus ve dengesizlik olgularında muhtemel etyolojik ajan olabileceğini rapor etmiştir (105). Paaske ve arkadaşları 1991 yılında plasebo kontrollü randomize çift-kör yaptıkları çalışmada hastalara sekiz hafta süreyle günde üç kez çinko vermişler ve çalışma sonunda tinnitus grubu ile plasebo grubu arasında istatistiksel olarak anlamlı bir sonuç bulmadıklarını belirtmişlerdir (84). Subjektif tinnitus tedavisinde günümüze kadar çok değişik ilaçlar ve tedavi yaklaşımları denenmiş ve çok farklı sonuçlar alınmıştır. Tinnitusun tedavisinde denenen medikal yöntemlerin tüm literatürdeki genel başarı oranı %30 ile %80 arasında değişmektedir (6,71). Hemen her çalışmada da plasebonun etkinliği vurgulanmıştır. Son yıllarda tinnitus tedavisinde misoprostol kullanımı gündeme gelmiştir. Fakat bu konuyla ilgili az sayıda çalışma bulunmaktadır. Tinnitus subjektif bir yakınma olduğu için hastaların tinnituslarının şiddetini değerlendirmede tarifleri en önemli faktördür. Ama unutulmamalıdır ki bu durum hastaların psikolojik, fizyopatolojik ve sosyal faktörlerinden kolayca etkilenebilecek bir konudur. Briner, House ve arkadaşları yaptıkları çalışmada yalnızca ‘aldığınız ilacın çınlamanızın azalmasında etkili olduğunu düşünüyor musunuz?’ sorusuna evet yanıtı verenlerin oranını (%33) düzelme kriteri olarak kabul etmişlerdir (7). Ancak Crinnion bu çalışmada grupların homojen olmaması, hasta sayısının az olması, hastaların hangi tinnitus tipine sahip olduklarının belirtilmemiş olması, sonuçların değerlendirilmesinin yalnızca subjektif olarak yapılması, yan etkiler hakkında ayrıntılı bilgi verilmemesi gibi noktaların gözardı edildiğini söyleyerek bu çalışmaya eleştirilerde bulunmuştur (82). Yılmaz ve arkadaşları da yaptıkları çalışmalarda daha güvenilir olduğunu düşündüklerinden; subjektif tinnitus skorunun yanında, tinnitus şiddetini de düzelmenin majör kriterleri içinde değerlendirmeye almışlardır (5,6). Biz de çalışmamızda düzelmenin majör kriterleri olarak bu iki parametreyi aldık. Yılmaz, Çakmak ve arkadaşlarının diabet ve/veya hipertansiyonu olan toplam 42 tinnituslu hasta üzerinde yaptıkları çalışmada, tinnitus şiddetinin birey bazında değerlendirilmesinde düzelme oranı, misoprostol grubu için %46 ve plasebo grubu için ise %14 olarak saptanmıştır (5). Yılmaz, Akkuzu ve arkadaşlarının yaptığı diğer bir çalışma da, ek bir hastalığı olmayan toplam 40 tinnituslu hasta üzerindedir. Sonuçların tinnitus şiddetinin birey bazında değerlendirilmesinde misoprostol grubunda düzelme oranının %64, plasebo grubunda ise %33 olduğunu bulmuşlardır ve bu sonuçların iki grup arasındaki karşılaştırılmasında aradaki farkın önemli olduğu, misoprostolun plasebodan daha fazla etki 52 ettiği (p<0,05) sonucuna varmışlardır (6). Bizim çalışmamızda bu oranlar misoprostol grubunda %57,1 ve plasebo grubunda %13,4’dür. İki grup birbiri ile karşılaştırıldığında aradaki fark istatistiksel olarak anlamlıdır (p=0,03) ve yukarıdaki çalışmaları desteklemektedir. Amerikan Tinnitus Birliği (ATA)’nin anket sonuçlarında, hastaların 10 üzerinden değerlendirmesi sonucu belirlenen subjektif tinnitus skorları 4-6 arasında yığılma göstermiştir (6,106). Çalışmamızda misoprostol grubundaki skor ortalaması 5,93±1,38 iken, plasebo grubunda 5,8±1,01 puan idi ve bu sonuçlar literatürle uyumluydu. Yılmaz, Çakmak ve arkadaşları yaptıkları çalışmada subjektif tinnitus skorunda, grupların kendi içinde tedavi öncesi ve sonrası değerleri karşılaştırıldığında, hem misoprostol hem de plasebo grubu içindeki skor farkının istatistiksel olarak anlamlı (misoprostol grubu için p=0,005; plasebo grubu için p=0,02) olduğunu bulmuşlardır (5). Bizim çalışmamızda da bu değerler istatistiksel olarak anlamlı (misoprostol grubu için p=0,003; plasebo grubu için p=0,032) bulunmuştur. Çalışmalarda subjektif tinnitus skoru için ilaç grubunun yanında plasebo grubunda da düzelme görülmesi psikolojik faktörlerin tinnitustaki etkinliğini göstermesi bakımından gözardı edilemeyecek bir değer olduğu sonucuna varılmıştır. Yılmaz, Çakmak ve arkadaşlarının diabet ve/veya hipertansiyonu olan tinnituslu hastalarda yaptıkları çalışmada, sonuçların misoprostol ve plasebo grupları arasındaki karşılaştırılmasında tinnitus şiddetindeki (p=0,06) ve subjektif tinnitus skorundaki (p=0,81) değişim farkı istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır (5). Buna karşılık Yılmaz, Akkuzu ve arkadaşlarının tinnitus dışında ek başka bir hastalığı olmayan hastalar üzerindeki çalışmasında; sonuçların iki grup arasındaki karşılaştırılmasında iki kriterde de değişimin istatistiksel olarak anlamlı (p<0,05) olduğu bulunmuştur (6). Bu iki çalışma sonucunda misoprostolun tinnitus dışında diabet ve/veya hipertansiyon gibi ek hastalığı olmayan kişilerde daha etkili olduğu sonucuna varılabilir. Buna karşılık bizim çalışmamızda misoprostol ve plasebo grupları birbiri ile karşılaştırıldığında tinnitus şiddetindeki ve subjektif tinnitus skorundaki değişim farkı istatistiksel olarak anlamlı (şiddet için p=0,011; skor için p=0,022) olmasına rağmen, çalışmamızdaki diabet ve hipertansiyonlu hasta sayısının tüm hastalara oranla istatistiksel olarak değerlendirme yapacak düzeyde olmaması nedeniyle (n=2) böyle bir yorum yapılamamaktadır. Çok sayıda araştırmacı çalışmalarında tinnitusu olan hastalarda uyku problemi olduğunu belirtmektedir. Stouffer ve arkadaşları uykusuzluğun tinnitus şiddetini arttıtrdığını saptamışlardır (46). Wilson ve arkadaşları da tinnituslu hastalarda uyku bozuklukları olduğunu görmüşlerdir (89). Vernon ve Schleuning, tinnituslu hastaların genellikle uyku 53 döneminde tinnitustan daha fazla şikayetçi olduklarını, günlük aktivitenin tinnitusu maskelediğini ancak gece sessiz ortamda tinnitusun daha büyük problem yarattığını belirtmektedir (49). Yılmaz, Çakmak ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada uyku ve dikkat sorunu yaşayan hasta sayısının azlığı nedeniyle istatistiksel sonuç elde edilmese de, hem misoprostol hem de plasebo grubunda uyku ve dikkat sorunu yaşayan hastaların büyük bölümünün tedavi sonrasında uyku ve dikkat yeteneklerinin düzeldiğini belirtmişlerdir (5). Yılmaz ve arkadaşlarının yaptığı çalışmalardaki (5,6) gibi çalışmamızda da uyku problemi ve gün içindeki dikkat yeteneği iyileşmenin minör kriterleri arasında değerlendirilmiştir. Tedavi sonunda; uyku paterninde misoprostol grubunda %35,8 plasebo grubunda ise %20 oranında düzelme varken, dikkat yeteneğinde ise misoprostol grubunda %42,8 plasebo grubunda %33,3 oranında düzelme vardır. Bu verilerle istatistiksel değerlendirme yapılamasa da misoprostol grubunda daha belirgin olmak üzere hastaların büyük çoğunluğunda uyku ve dikkat yeteneklerinde düzelme gözlenmiştir ve bu da diğer çalışmalarla uyumludur. Yılmaz, Akkuzu ve arkadaşları yaptıkları çalışmada misoprostolun tinnitus üzerindeki etkisini dört ay süreyle incelemişler ve sonuçta birey bazında düzelme oranlarının iki grup arasındaki karşılaştırılmasında, hem tinnitus şiddetinde hem de subjektif tinnitus skorunda istatistiksel olarak anlamlı bir fark saptamışlardır (p<0,05) (6). Biz çalışmamızda misoprostolun tinnnitus üzerine etkisini toplam 43 gün süreyle değerlendirdik ve sonuçta birey bazında düzelme oranlarının iki grup arasındaki karşılaştırılmasında yalnızca tinnitus şiddetinde istatistiksel olarak anlamlı bir fark saptadık (p=0,03). Subjektif tinnitus skorunda anlamlı bir fark saptamamamızın nedeni çalışma süremizin Yılmaz ve arkadaşlarının yaptığı çalışmadan daha kısa olmasından kaynaklanıyor olabilir. Literatürdeki diğer çalışmalar da misoprostolun tinnitus tedavisinde kısa dönem (bir aylık) etkisi üzerinedir (5,7). Buradan da misoprostolun tinnitus üzerine uzun dönem etkilerinin araştırılması için daha fazla çalışma yapılması gerektiği sonucu çıkmaktadır. Briner, House ve arkadaşları yaptıkları çalışmada misoprostola dair ciddi bir yan etkiye rastlamadıklarını, hafif ve kendi kendini sınırlayan diyarenin çalışmada en sık karşılaşılan yan etki olduğunu söylemişlerdir (7,10,79). Yılmaz, Akkuzu ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada ise misoprostol kullanan 28 hastanın 15’inde yan etki gözlenmiş ve bulantının (n=8) da en sık rastlanan yan etki olduğu, fakat hiçbir hastada ilacı bırakacak düzeyde olmadığı belirtilmiştir (6). Çalışmamızda misoprostol kullanan 15 hastanın 6’sında yan etki gözlendi, bunlardan biri yan etkiler (karın ağrısı, bulantı ve diyare) nedeniyle tedaviyi tamamlayamadı. En sık görülen yan etki karın ağrısı (n=5), diğerleri ise bulantı (n=3) 54 ve diyare (n=2) idi. Bizim çalışmamızda bir hasta ilacı bırakmak zorunda kalmış olmasına rağmen hasta sayısının az olması nedeniyle, misoprostolun tolere edilemeyecek yan etkilerinin bulunduğu sonucuna ulaşmak doğru değildir. Tinnitus tedavisinde kullanılan diğer ilaçlardan lidokain’in sersemlik, dengesizlik ve baş dönmesi gibi; trisiklik antidepresan ilaçların ağız kuruması, idrar retansiyonu ve uyku hali gibi; karbamazepin’in ise aplastik anemi, trombositopeni ve agranulositoz gibi ciddi yan etkileri ve ilaç etkileşimlerinin olduğu bilinmektedir. Bütün bunlar göz önüne alındığında bu ilaçlara oranla misoprostolun daha az ve tolere edilebilir yan etki ve ilaç etkileşimine sahip olduğu söylenebilir (5,6,7,10,79). Tinnitusun etyolojik değerlendirilmesinde; Briner, House ve arkadaşlarının yaptıkları çalışmada (7), etyolojik nedene göre tedaviden yararlanma oranlarına bakıldığında en fazla yararı akustik travma öyküsü veren hastaların (%42) gördüğünü bildirmişlerdir. Yılmaz ve arkadaşlarının yaptığı çalışmalarda (5,6) ise etyolojik nedene göre tedaviden ani başlangıç öyküsü verenlerin en fazla yarar gördüğü, ikinci en fazla yararı ise akustik travma öyküsü veren hastaların gördüğünü bildirmişlerdir. Bizim çalışmamızda ise etyolojik nedene göre düzelme oranlarına bakıldığında en fazla yararı tinnitus dışında ek başka bir hastalığı olan hastalar görmüştür. Fakat çalışmamızda bu grup hasta sayısı çok azdır (n=2). İkinci en fazla düzelme ise öyküsünde akustik travma ve ototoksik ilaç kullanımı olan hastalarda görülmüştür. Bu sonuçlar; prostaglandinlerin kokleada afferent iletimde nöromodülatör olarak görev yaptığı, gürültü ve ototoksik ilaçların da kokleada prostaglandin metabolizmasını etkileyerek ve prostaglandin seviyesini düşürerek tinnitusa yol açtığı hipotezinin doğru olduğunu destekler (6,7,11). Büyük bir olasılıkla tinnitusun algılanması üzerine misoprostolun etkisi santral sinir sistemi etkisi aracılığıyladır. PG’ler yalnızca intraventriküler enjekte edildiklerinde santral sinir sistemi üzerine stimülatör veya depresan etki gösterirler. NSAI ilaçlar tüm dokularda prostaglandin sentezini inhibe ederler. Ancak NSAI ilaçların analjezik etkisi periferal bir olaydır ve santral etkileri yalnızca yüksek dozlarda oluşur (7). Literatürdeki tüm çalışmalar gibi bizim çalışmamız da misoprostolun tavsiye edilen günlük maksimum dozu olan 800µgr iledir. Bu bilgilerden 800µgr değil de 1200µgr gibi daha yüksek dozların daha etkili olabileceği düşünülebilir. Aynı zamanda kokleada üç farklı PG sentezlenir. Bunlar; PGI2, PGE2, PGF2’dir. Bu PG’lerin analogları tinnitus tedavisinde belki de PGE1’den daha etkilidir. Fakat günümüzde insan tüketimine sunulan yalnızca PGE1 analoğu olan misoprostol mevcuttur. Sonuç olarak PGE1’in daha yüksek dozları veya başka bir PG çeşidinin tinnitus tedavisinde kullanımı için, daha fazla sayıda hasta üzerinde yapılmış ek çalışmalara ihtiyaç vardır. 55 SONUÇLAR Çalışmamızda tinnitus şikayetiyle başvuran, normal işitmeye sahip toplam 30 hasta, iki gruba ayrıldı. Birinci gruba günde 800µgr misoprostol, ikinci gruba da aynı miktarda plasebo verildi. Tedavi öncesinde ve bitiminde; tinnitus şiddeti, subjektif tinnitus skorlaması, uyku paterni ve gün içindeki dikkat yeteneği değerlendirildi. Yaş, cinsiyet, tinnitus süresi, tipi ve etkilediği kulak bakımından misoprostol ve plasebo grupları arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark yoktu (sırasıyla p=0,394; p=0,198; p=0,067; p=0,129; p=0,812; p=0,128). Tedavi öncesi ve sonrası değerler karşılaştırıldığında; tinnitus şiddeti için yalnızca misoprostol grubunda istatistiksel olarak anlamlı bir azalma (p=0,0001) mevcuttu. Subjektif tinnitus skorunda ise misoprostol grubunda daha belirgin olmak üzere, hem misoprostol hem de plasebo grubundaki azalma istatistiksel olarak anlamlıydı (misoprostol grubu için p=0,003; plasebo grubu için p=0,032). Sonuç olarak; iki grup birbiri ile karşılaştırıldığında, tinnitus şiddetindeki ve subjektif tinnitus skorundaki değişim farkı misoprostol grubunda istatistiksel olarak anlamlı (şiddet için p=0,011; skor için p=0,022) saptandı. Sonuçların tinnitus şiddetinin birey bazında değerlendirilmesinde; iki grup birbiri ile karşılaştırıldığında misoprostol grubundaki düzelme oranı plaseboya göre istatistiksel olarak anlamlıydı (p=0,03). Subjektif tinnitus skorunun birey bazında değerlendirilmesinde ise, misoprostol grubundaki düzelme oranının plaseboya göre istatistiksel olarak anlamlı olmadığı bulundu (p=0,353). Çalışmaya katılan hastaların uyku paterni ve dikkat yeteneklerine bakıldığında, hasta sayısının azlığı nedeniyle istatistiksel değerlendirme yapılamasa da misoprostol grubunda daha belirgin olmak üzere hastaların büyük çoğunluğunda uyku ve dikkat yeteneklerinde düzelme gözlemlendi. Çalışmamızda misoprostol kullanan 15 hastanın 6’sında yan etki gözlendi ve en sık görülen yan etki karın ağrısı (n=5), diğerleri ise bulantı (n=3) ve diyare (n=2) idi. Bir hasta yan etkilerden (karın ağrısı, bulantı ve diyare) dolayı tedaviyi tamamlayamadı. Çalışmaya katılan hastalarda etyolojik nedene göre düzelme oranlarına bakıldığında ise en fazla yararı tinnitus dışında ek başka bir hastalığı olan hastaların (n=2) gördüğü 56 saptandı (%100). İkinci en fazla düzelme ise öyküsünde akustik travma ve ototoksik ilaç kullanımı olan hastalarda görüldü (%66,6). Tüm bu sonuçlar ışığında, misoprostolun bazı tinnituslu hastalarda tedavi edici yönü bulunan bir ilaç olduğu, ancak daha fazla çalışmaya ihtiyaç duyduğu kanısına varıldı.
ÖZET
Tinnitus sık karşılaşılan ve çok rahatsızlık veren bir otolojik semptom olmasına rağmen genellikle nedeni bilinmediği için hastaların çoğunda tedavide faydalı olunamamaktadır. Son zamanlarda daha çok gastroenterolojide kullanılan ve sentetik bir prostaglandin E1 analoğu olan misoprostolun, tinnitus tedavisinde kullanımı ile ilgili çalışmalar yapılmaya başlanmıştır. Biz de; nonsteroid antienflamatuar ilaçlar, aminoglikozid antibiyotikler, kıvrım (loop) diüretikler ve gürültünün kokleada prostaglandin metabolizmasını etkileyerek ve prostaglandin seviyesini düşürerek tinnitusa yol açtığı ve prostaglandin takviyesi ile koklear seviyesinin yükseltilip tinnitus şiddetinin azaltılabileceği hipotezine dayanarak tinnitus tedavisinde misoprostolun kullanımı ile ilgili plasebo kontrollü bir çalışma planladık. Çalışmaya Ağustos 2004 – Mart 2005 tarihleri arasında Haydarpaşa Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi II. Kulak Burun Boğaz polikliniğine tinnitus şikayetiyle başvuran 15-75 yaşları arasında 30 hasta basit rastgele örnekleme yöntemiyle seçilmiştir. Hastalarda en az 6 aydır tinnitus yakınmasının olması, kulak burun boğaz muayenesinin normal olması, tinnitusa yol açabilecek bir kulak burun boğaz patolojisinin ve işitme kaybının (Meniere hastalığı, objektif tinnitus nedenleri ve otoskleroz; saf ses odyogramda 30 dB’in altında işitme eşiğinin olması) olmaması, kontrol altına alınmış hipertansiyon ve diabet dışında sistemik bir hastalığının olmaması, bilinen bir nöropsikiyatrik hastalığının ve gebeliğinin olmaması kriterleri göz önünde bulundurulmuştur. Çalışma grubundaki 15 hastaya misoprostol 200µgr/gün başlanıp, her 5 günde 200µgr arttırılarak 800µgr/gün dozuna ulaşılmış ve bu doz 4 hafta süreyle devam ettirilmiştir. Kontrol grubundaki 15 hastaya da aynı dozda ve aynı sürede plasebo verilmiştir. Çalışmaya katılan hastaların yaş ortalaması 49,52±11,43 ve E/K oranı 0,81’dir. Tedavi sonunda tinnitus şiddetleri gruplarda ayrı ayrı değerlendirildiğinde; misoprostol grubunda tinnitus şiddetindeki azalma istatistiksel olarak anlamlı (p=0,0001) iken, plasebo grubunda anlamsız (p=0,095) olarak bulunmuştur. Tedavi sonunda subjektif tinnitus skorları incelendiğinde ise her iki grupta da skordaki azalma istatistiksel olarak anlamlı (p=0,003; p=0,032) iken, misoprostol grubundaki azalma daha fazla anlamlıydı. Tinnitus şiddeti ve subjektif tinnitus skorundaki değişim farkı ise iki grup birbiri ile 58 karşılaştırıldığında misoprostol grubunda istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur (şiddet için p=0,011; skor için p=0,022). Sonuç olarak çalışmanın majör kriterleri olan tinnitus şiddetinin ve subjektif tinnitus skorunun birey bazında değerlendirilmesinde; misoprostol grubunda tinnitus şiddeti için düzelme oranları (misoprostol grubunda %57.1, plasebo grubunda %13,4) istatistiksel olarak anlamlı (p=0,03) iken, subjektif tinnitus skoru için (misoprostol grubunda %42.9, plasebo grubunda %20) anlamlı değildi (p=0,353). Uyku ve dikkat sorunu yaşayan hasta sayısının azlığı nedeniyle istatistiksel değerlendirme yapılamasa da çalışmanın minör kriterleri olan uyku ve dikkat yeteneklerinde, misoprostol grubunda daha belirgin olmak üzere hastaların büyük çoğunluğunda düzelme gözlemlenmiştir. Çalışmamızda misoprostol kullanan 15 hastanın 6’sında yan etki gözlenmiştir ve en sık görülen yan etki karın ağrısıdır (n=5). Bir hasta yan etkilerden (karın ağrısı, bulantı ve diyare) dolayı tedaviyi tamamlayamamiştir. Misoprostol grubunda düzelme elde edilen hastalardaki etyolojik nedenler incelendiğinde ise en fazla yararı tinnitus dışında ek başka bir hastalığı olan hastaların (n=2) gördüğü (%100), ikinci en fazla düzelmenin ise öyküsünde akustik travma ve ototoksik ilaç kullanımı olan hastalarda olduğu saptanmıştır (%66,6). Bu sonuçlar, akustik travma ve ototoksik ilaç gibi bazı faktörlerin kokleada prostaglandin metabolizmasını etkileyerek tinnitusa yol açtığı ve dışarıdan prostaglandin takviyesi ile tinnitusun şiddetinin azaltılabileceği hipotezini desteklemektedir. Çalışmamızın sonucunda misoprostolun tinnituslu hastalarda tinnitusun şiddetinin ve hastada yarattığı rahatsızlığın azaltılmasında güvenle kullanılabilecek bir ajan olduğu kanısına varılmıştır. Fakat hem ilacın daha uzun süre kullanımı hem de tedavi sonrası uzun dönem sonuçlarının araştırılacağı, geniş hasta gruplarında yapılacak ek çalışmalara ihtiyaç vardır.
Bu Yazı Alıntıdır..
Kaynak..: http://www.istanbulsaglik.gov.tr/w/tez/pdf/kbb/dr_banu_er_catal.pdf
AÇIKLAMA... Kaynak Linkini kopyalayıp arama motoruna yapıştırınız yazının orijinal sayfasına ulaşırsınız.
YORUMUM..: Tinnitus tedavisinde bilimsel olarak bazı yöntemler yapılmış..Yapılan bu tedavilerde bazı kişiler çınlamadan tamamen kurtulmuş bazıları kısmen azalmış bazılarında ise hiç bir iyileşme görülmemiştir..Tinntus da hangi tedavi olursa olsun bu gün için çınlamadan kurtulanlar olabilir veya azalabilir..Bazılarında ise yapılan tedaviler sonuç vermeyebilir..Şu kesindir ki bu gün için çınlamanın yüzde yüz tedavisi yok , var diyenler olursa burada yazılanları iyi okusunlar derim.
Blog Yönetici
Ressam Sami Samioğlu
